甚麼是神經內分泌腫瘤？

每年的11月10日為世界神經內分泌腫瘤日。很多人對神經內分泌腫瘤感到陌生，但提起蘋果公司聯合創始人-史蒂夫·喬布斯，卻很熟悉，他帶領的蘋果改變了世界，所打造的蘋果手機更是家喻戶曉。不幸的是，喬布斯56歲逝世，直接死因不是胰腺癌，而是胰腺神經內分泌腫瘤轉移後導致的呼吸驟停。那甚麼是神經內分泌腫瘤呢？

1.甚麼是神經內分泌腫瘤

神經內分泌腫瘤(Neuroendocrine Tumor，NET)是一類起源於肽能神經元和神經內分泌細胞，具有神經內分泌分化並表達神經內分泌標誌物的罕見腫瘤，神經內分泌細胞遍佈全身各處，特別是廣泛分佈於消化系統和呼吸系統，也因此，神經內分泌腫瘤可以出現在體內任何部位，而最常見的是胃、腸、胰腺等消化系統神經內分泌腫瘤，其次是肺支氣管神經內分泌腫瘤，另有少數發生在腎上腺、胸腺、甲狀腺等部位。國內外研究數據均提示，NET的發病率在不斷上升。美國流行病學調查結果顯示，與其他類型腫瘤相比，NET的發病率上升趨勢更為顯著。

關於神經內分泌腫瘤的發病原因，其實尚未明確，大致來說，神經內分泌腫瘤有散發性和遺傳性。大多數神經內分泌腫瘤病例是沒有明顯家族遺傳傾向的，確切原因尚未知，需要進一步研究；少數神經內分泌腫瘤具有較為明確的可遺傳的基因突變，而這種突變是導致神經內分泌腫瘤的關鍵因素，比如：多發性內分泌腺瘤病I型（MEN1）、林道綜合症（VHL）、多發性神經纖維瘤病I型（NF1）等。

2.NET的分類

按「組織器官」分類

1、胃腸胰（消化系統）NET：

最常見，大約佔2/3（72-75%），發生於胃腸道和胰腺的稱為胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）。

2、支氣管和肺（呼吸系統）NET：

次常見（約20-25%），根據其惡性程度、有絲分裂相和Ki-67指數等分為小細胞神經內分泌腫瘤（小細胞肺癌，SCLC）、大細胞神經內分泌腫瘤（LCNEC）、不典型類癌（AC）和典型類癌（TC）。TC和AC屬於分化良好的神經內分泌瘤（NET），LCNEC和SCLC屬於分化較差的神經內分泌癌（NEC）。

3、其他部分NET：

另有＜3%的NET發病於甲狀腺、腎上腺、泌尿生殖素統等部位。

按「有無功能」分類

神經內分泌腫瘤起源於能夠分泌激素的神經內分泌細胞，這些細胞在形成腫瘤之後，有的繼續保留激素分泌功能，有的在病變後不再具備激素分泌功能，從而表現為不同的腫瘤分類。

根據腫瘤是否分泌激素並引起典型的臨床症狀，可以將神經內分泌腫瘤分為兩大類:有功能性和無功能性。

3.關於NET的臨床表現

大部分NET都是無功能性的，患者可多年甚至終身無症狀，臨床上也無特異性表現，大多在體檢時偶然發現，或因為一些非特異性腫瘤相關臨床症狀如壓迫、梗阻、出血和轉移徵象而被發現。

不同部位的非特異性腫瘤相關臨床症狀不盡相同，中央型肺NET常表現為呼吸道症狀，如咳嗽、咯血、胸痛等，胸腺和周圍型肺NET則多以體檢偶然發現為主。胰腺NET可出現梗阻性黃疸、胰源性門脈高壓及胰腺炎等表現。胃NET可表現為腹痛、腹脹、反酸、噯氣、燒心等症狀，若腫瘤較大還可出現消化道梗阻及出血等表現。

腸道NET可表現為腹痛、腹脹、排便習慣改變、腸梗阻和消化道出血等。總的來說，非功能性NET發病較為隱匿，臨床表現缺乏特異性，可表現為多年無症狀，或出現壓迫症狀。臨床上，少數NET發病初期為非功能性腫瘤，但隨病程進展，逐漸出現激素分泌，成為功能性腫瘤，因此對NET的臨床表現需行動態觀察和評估。

4.NET的診斷方法

神經內分泌腫瘤的診斷方法包括實驗室診斷（主要包括血液檢查）、內鏡診斷、常規影像學診斷以及病理診斷。對於功能性神經內分泌腫瘤，可檢測胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。內鏡檢查包括腸鏡、胃鏡、氣管鏡、超聲內鏡，並在內鏡下取活檢以便確診。

在病理診斷方面，對胃腸胰神經內分泌腫瘤進行分類和分級，並採用核分裂象計數和(或)Ki-67 指數將進一步分為G1、G2、G3三個等級。這些級別根據腫瘤細胞的異型性、增殖指數和組織結構等特徵進行劃分。

神經內分泌腫瘤是非常複雜的一大類疾病，早診斷，及時治療非常重要。當出現反覆不明原因低血糖，腹瀉，腹痛等症狀，需及時就醫，查明病因，對於早期沒有轉移或局部轉移的神經內分泌腫瘤患者可以通過手術治癒，晚期患者也可通過綜合治療手段控制病情，改善患者生存。

5.NET的治療措施

神經內分泌腫瘤在治療手段上會比其他腫瘤更多樣，需根據腫瘤不同的分期、不同的大小、不同的位置、不同的生物學特徵，採取不一樣的治療方式。

-手術治療-

手術是神經內分泌腫瘤的基礎性治療，手術方式有根治性手術和腫瘤局部切除術，在神經內分泌腫瘤的治療中，腫瘤局部切除術有着很高的地位。

當 NET 無法完全切除時，減瘤手術可以減少腫瘤負荷。比如對於已經轉移到肝臟的 NET，切除部分肝臟轉移瘤，能緩解症狀並在一定程度上延長患者生存期。

-內科藥物治療-

內科藥物治療主要應用於轉移性的神經內分泌腫瘤，典型的有靶向治療藥物、化療藥物、生長抑素類藥物等。

-免疫治療-

目前來說，免疫治療對於大細胞神經內分泌腫瘤有一定的效果，但對神經內分泌瘤的治療效果並不理想，一般不做推薦。

-肽類藥物治療-

FDA 批准了首個肽受體放射性核素治療，簡稱 PRRT，該療法能夠精確靶向 NET 細胞。PRRT主要由兩部分組成：可發射出β粒子的放射性核素或放射性成分，以及可與 NET 細胞上的特異性受體結合的腫瘤靶向成分。NET 細胞在其表面表達特定類型的肽受體，即生長抑素受體，簡稱 SSTR。生長抑素受體大量存在於神經內分泌腫瘤細胞中，而在正常細胞中幾乎不表達。

這類藥物專門以生長抑素受體為靶點，從而精確遞送藥物。與受體結合後，藥物立即被主動輸送到腫瘤細胞中。進入細胞的藥物發射出高電離β粒子輻射。β粒子輻射可引起腫瘤細胞內的單鏈和雙鏈 DNA 斷裂，從而造成細胞損傷，最終導致腫瘤組織消亡，可延緩腫瘤進展，同時延長患者的總體無進展生存期。

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