患癌後易患帶狀疱疹？還是帶狀疱疹後易患癌？

以下文章來源於一嘉醫課 ，作者CHENG KT

帶狀疱疹是由長期潛伏於脊髓後根神經節或顱神經節內的水痘-帶狀疱疹病毒再啟動所致的常見皮膚感染，多見於50歲以上人群、任何原因所致免疫功能低下、患有系統性疾病（糖尿病、腎病等）、具有遺傳易感性的人群。

其中，免疫功能低下的人群包括HIV感染、長期使用糖皮質激素、惡性腫瘤（尤其是淋巴增生性）或化療後患者。以下我們先通過Klee G 等發表於BMJ的1則案例[1]，來進一步了解帶狀疱疹與惡性腫瘤之間錯綜複雜的關係，以解答題目中關於“先有雞還是先有蛋”的深度靈魂拷問。

乳腺癌治療後帶狀疱疹，卻歸咎於肺癌？

這是一位因急性起病的前額無痛、搔癢性皮疹3日就診的70多歲女性，皮疹經局部糖皮質激素治療後加重。患者曾於8年前接受乳腺癌手術、放化療，此前腫瘤科隨訪均無異常。

患者無HIV感染的危險因素，無吸煙史，無呼吸道症狀。查體可見多處形態單一的以紅斑為基底的糜爛，沿雙側三叉神經V1分支走形分佈，並跨越前額中線，Hutchinson征陰性（即鼻尖或鼻翼不受累）。

此外，前胸可見多個蕁麻疹樣斑塊，部分伴有水疱，跨越數個胸段皮節。除了淋巴細胞計數1.01稍低於正常（1.1-4.0），患者的血常規未見異常，血清學和組織學檢查除外自身免疫性大疱性皮膚病。PCR檢測證實帶狀疱疹病毒呈陽性。

此外，除了右乳房切除術後改變，胸片意外發現，患者的左肺上葉存在邊界清晰的圓形腫塊（白色箭頭），無胸腔積液、氣胸或縱隔淋巴結腫大的徵象。

CT掃描、全身PET-CT掃描、組織學最終證實診斷為左肺上葉原發性肺腺癌（HER2和PD-L1陰性）伴淋巴結轉移，無瀰漫性轉移的證據，患者計劃接受肺葉切除術+輔助化療。

另一方面，胸部皮損活檢證實為帶狀疱疹，因此考慮診斷為播散性帶狀疱疹，靜脈注射高劑量阿昔洛韋後皮損緩解，更昔洛韋眼凝膠用於右眼樹突狀潰瘍。

惡性腫瘤後帶狀疱疹風險

由於化療、心理應激、手術或放療造成的身體創傷，惡性腫瘤患者可能產生細胞介導的免疫抑制，因此惡性腫瘤後帶狀疱疹的發生風險增加。某些惡性腫瘤與帶狀疱疹的關係可能更為密切，尤其是診斷惡性腫瘤後2年內和年輕人（有趣的是，隨着年齡的增長，血液和實體惡性腫瘤患者發生帶狀疱疹風險均下降）[2]。

2017年，一項研究共納入192081例成人帶狀疱疹（對照組732035例）以探討某些惡性腫瘤後帶狀疱疹的發生風險。結果發現，整體上惡性腫瘤與帶狀疱疹風險呈正相關關係（校正OR 1.29），尤其是血液系統惡性腫瘤（骨髓瘤、淋巴瘤和白血病）與帶狀疱疹相關性更強（OR 2.46），實體惡性腫瘤中正相關性最強者屬中樞神經系統惡性腫瘤（OR 2.31）[2]。

此外，證據顯示，肺癌、口腔癌、食管癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌均與帶狀疱疹發病風險增加有關，但相關性差異較大[2]。

值得一提的是，新冠病毒的肆虐與新冠疫苗接種似乎也在惡性腫瘤後帶狀疱疹的發病中“參了一腳”。例如2021年Toscani I等報導了年齡分別為81歲、61歲的女性乳腺癌長期存活者（手術治療時間分別在9年、16年前）接種復必泰疫苗後24天、2天後手術瘢痕周圍發生帶狀疱疹[3]。
   

帶狀疱疹後惡性腫瘤風險       

除了上述為人所熟知的惡性腫瘤後帶狀疱疹風險升高，帶狀疱疹與後續惡性腫瘤風險的關係同樣令人矚目。迄今為止，已有數項大規模的研究表明，帶狀疱疹患者發生隱匿性血液淋巴系統惡性腫瘤的風險增加。

這包括2012年台灣一項研究對象為42498例帶狀疱疹患者的回顧性隊列研究，結果表明既往帶狀疱疹感染是後續發生血液淋巴系統惡性腫瘤的獨立危險因素[4-10]。

2017年的一項系統綜述和薈萃分析納入涉及所有惡性腫瘤類型的46項研究，結果表明，帶狀疱疹患者發生惡性腫瘤的整體風險升高42%（相對風險），具體而言，隱匿性血液系統惡性腫瘤風險最高（升高60%）。帶狀疱疹後1年內患癌的整體風險甚至升高83%，然而也應注意到，絕對風險較低（0.7-1.8%）限制了這一方面的臨床意義[4]。

然而，一些韓國學者發現在上述研究中，如果考慮對照組，與無帶狀疱疹患者相比，實際上帶狀疱疹患者的後續患癌整體風險並不高，並在2019年發表了一項納入784409例帶狀疱疹患者、784409例無帶狀疱疹者作為對照組的全國性回顧性隊列研究。

結果表明，兩組發病風險極為接近（7.6/1000人年 vs 7.7/1000人年），帶狀疱疹肝癌或喉癌風險呈負相關關係，但值得肯定的是，一些血液淋巴系統惡性腫瘤（多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤） 風險顯著升高[5]。

不僅如此, 帶狀疱疹後遺神經痛的患者發生血液淋巴系統惡性腫瘤的風險進一步升高[7]。

更值得稱道的是，澳洲一項納入241497名成年人、隨訪1760481人年的前瞻性隊列研究同時探究了惡性腫瘤診療之前與之後的帶狀疱疹風險。結果同樣支持的是，與無癌症者相比，血液系統、實體惡性腫瘤患者後續發生帶狀疱疹的風險升高（分別為3.74倍、1.30倍），實體癌患者增加的風險似乎在很大程度上與接受化療有關。而在癌症診療之前，血液淋巴系統惡性腫瘤患者發生帶狀疱疹風險有所增加（診療前1-2年為2.01倍），而實體癌患者並未增加[8]。

帶狀疱疹後易感血液系統惡性腫瘤的原因               

儘管目前帶狀疱疹後易感血液淋巴系統惡性腫瘤的具體發病機制尚未完全明確，但可能與下列因素有關[4，9]：

1. 與年齡相關的免疫系統紊亂可能導致水痘-帶狀疱疹病毒的再啟動，同時對癌症的有效免疫監測功能下降。

2. 惡性腫瘤可能在出現臨床表現之前數月甚至數年未被發現，尤其是血液系統惡性腫瘤可能導致B細胞和T細胞的數量和功能下降，此時腫瘤導致的免疫功能紊亂已經可能在臨床前無症狀階段誘髮帶狀疱疹。即使在帶狀疱疹後 5-10年，血液系統惡性腫瘤的風險也會增加，提示這種免疫抑制作用可能比癌症診斷早幾年。

3. 細胞免疫功能對抑制水痘-帶狀疱疹病毒複製與致癌等過程至關重要，癌症的發生可能涉及免疫缺陷。事實上，已知數種人類疱疹病毒通過促炎作用、免疫逃避和免疫抑制等直接參與腫瘤的發生（如EB 病毒和 Burkitt 淋巴瘤）亞臨床和臨床水痘帶狀疱疹病毒的再啟動亦可能加重癌前遺傳損傷或引發腫瘤轉化。

小結

綜上所述，由於惡性腫瘤本身或化療導致的免疫功能受損，惡性腫瘤患者容易發生帶狀疱疹的現象並非新鮮事物。除此之外，帶狀疱疹與後續惡性腫瘤的風險同樣令人矚目，帶狀疱疹可能是隱匿性惡性腫瘤的標誌物。

基於目前的證據，帶狀疱疹患者後續發生血液淋巴系統惡性腫瘤的風險顯著升高。另一方面，關於帶狀疱疹患者是否應接受相關癌症篩查以獲得早期診治以改善預後的問題，尚缺乏充分研究證據。         

參考文獻：
[1] Klee G, Langan EA. Just an odd rash?.BMJ. 2020;371:m4032. Published 2020 Nov 11. doi:10.1136/bmj.m4032

[2] Hansson E, Forbes HJ, Langan SM, Smeeth L, Bhaskaran K. Herpes zoster risk after 21 specific cancers: population-based case-control study.Br J Cancer. 2017;116(12):1643-1651. doi:10.1038/bjc.2017.124

[3] Toscani I, Troiani A, Citterio C, Rocca G, Cavanna L. Herpes Zoster Following COVID-19 Vaccination in Long-Term Breast Cancer Survivors.Cureus. 2021;13(10):e18418. Published 2021 Oct 1. doi:10.7759/cureus.18418

[4] Schmidt SA, Mor A, Schønheyder HC, Sørensen HT, Dekkers OM, Cronin-Fenton D. Herpes zoster as a marker of occult cancer: A systematic review and meta-analysis.J Infect. 2017;74(3):215-235. doi:10.1016/j.jinf.2016.11.005

[5] Kim M, Han K, Yoo SA, Lee JH. Herpes Zoster and Subsequent Cancer Risk: A Nationwide Population-Based Cohort Study in Korea.Dermatology. 2021;237(1):73-78. doi:10.1159/000505911

[6] Liu YC, Yang YH, Hsiao HH, et al. Herpes zoster is associated with an increased risk of subsequent lymphoid malignancies – a nationwide population-based matched-control study in Taiwan.BMC Cancer. 2012;12:503. Published 2012 Oct 31. doi:10.1186/1471-2407-12-503

[7] Sim JH, Cho HS, Kim YD, et al. The Association between Herpes Zoster and Increased Cancer Risk: A Nationwide Population-Based Matched Control Study.Curr Oncol. 2021;28(4):2720-2730. Published 2021 Jul 17. doi:10.3390/curroncol28040237

[8] Qian J, Heywood AE, Karki S, et al. Risk of Herpes Zoster Prior to and Following Cancer Diagnosis and Treatment: A Population-Based Prospective Cohort Study.J Infect Dis. 2019;220(1):3-11. doi:10.1093/infdis/jiy625

[9] Mahale P, Yanik EL, Engels EA. Herpes Zoster and Risk of Cancer in the Elderly U.S. Population.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(1):28-35. doi:10.1158/1055-9965.EPI-15-1033

[10] Choi HG, Zehnder JL, Lee YK, Lim H, Kim M. Increased risk of lymphoid malignancy in patients with herpes zoster: a longitudinal follow-up study using a national cohort.BMC Cancer. 2019;19(1):1148. Published 2019 Nov 27. doi:10.1186/s12885-019-6349-y

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