新突破！IDH1/2抑制劑Vorasidenib獲批上市，為腦膠質瘤患者帶來新希望

2024年8月6日，美國食品和藥物管理局（FDA）基於III期INDIGO（NCT04164901，隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗）研究的顯著成果，批准了Vorasidenib，用於12歲及以上伴有易感IDH1或IDH2突變的2級少突膠質細胞瘤或星形細胞瘤兒童和成人患者，這些患者此前接受過手術包括活檢、次全切或全切，這是FDA批准的首款可用於這類患者的全身療法。

Vorasidenib是FDA批准的首個且唯一一款用於治療IDH突變2級膠質瘤的靶向藥物。

在一項針對IDH突變2級膠質瘤患者的關鍵III期研究中，Vorasidenib顯著改善無進展生存期，並且治療耐受性良好。

Vorasidenib是一款具腦滲透性與選擇性的口服異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)和異檸檬酸脫氫酶-2(IDH2)雙重抑制劑，可抑制突變的IDH1/2蛋白。

1 Vorasidenib 作用機制

異檸檬酸脫氫酶（IDH）是人體內參與細胞能量代謝的限速酶，主要有IDH1、IDH2和IDH3三個亞型。其中，IDH1和IDH2在正常細胞代謝過程中催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)。然而，突變的IDH1/2（IDH1/2m）會將α-KG還原為副代謝物2-羥基戊二酸（2-HG），D-2-HG在結構上與α-KG相似，是α-KG的弱競爭性抑制劑。因此，2-HG的高濃度積累將抑制多個α-KG依賴的雙加氧酶（包括DNA去甲基化酶TET），使細胞DNA處於高甲基化狀態，從而促進腫瘤發生、進展和表觀遺傳失調。此外，D-2-HG還可以通過抑制組蛋白去甲基化酶，使得組蛋白的甲基化水平同時升高。在IDH 突變型膠質瘤中，Vorasidenib通過降低突變型 IDH1 和 IDH2 酶的活性來幫助控制疾病。

2 什麼是腦膠質瘤？

腦膠質瘤（Glioma）是一種起源於神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發性顱內腫瘤，約占所有惡性腦腫瘤的 80%。具有高致殘率、高復發率、高死亡率以及治癒率低的特點。我國腦膠質瘤的年發病率為 5/10萬 ～8/10萬，5年死亡率在全身腫瘤中僅次於胰腺癌和肺癌。

WHO在2021年中樞神經腫瘤分類中將腦膠質瘤分為1-4級，1-2級為低級別腦膠質瘤（LGG），3-4級為高級別腦膠質瘤（HGG)。WHO將膠質瘤分為四大類，其中成人型瀰漫性膠質瘤是成人中最常見的原發性惡性腦腫瘤。截至2021年，成人型瀰漫性膠質瘤只細分為三類：

星形細胞瘤，IDH突變（2-4級）

少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p19q缺失（2-3級）

膠質母細胞瘤，IDH野生型（4級）

腦膠質瘤確診需要通過腫瘤切除手術或活檢手術獲取標本，進行組織病理和分子檢測整合診斷，確定病理分級和分子亞型。瀰漫性膠質瘤的發病機制和預後與IDH1/2密切相關，因此需要進行分子檢測才能做出正確診斷。

3 IDH1/2與腦膠質瘤

IDH突變在人類的惡性腫瘤中普遍存在。IDH1/2突變已被確定為致癌基因和癌症藥物靶點，其總體突變率在骨巨細胞瘤（80%）、2-3級膠質瘤（60-80%）、繼發性膠質母細胞瘤（70%）、軟骨肉瘤（55%）、急性髓系白血病（15-25%）等一系列實體瘤及血液瘤中較高。

IDH1/2 基因在腦膠質瘤診療中的臨床意義：

01診斷價值

IDH1/2 基因是腦膠質瘤分類的關鍵分子變異，可鑑別WHO 1級 腦膠質瘤及膠質增生；

IDH突變定義了WHO 2級和3級星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤，以及4級IDH突變型星形細胞瘤。以區分低級別膠質瘤與IDH野生型的膠質母細胞瘤；

在可疑的腫瘤標本中檢測到IDH1/2突變，提示可能存在瀰漫性浸潤性膠質瘤。

成人IDH突變型星形細胞瘤診斷標準：

星形細胞瘤,IDH突變型，WHO 2級

瀰漫性星形細胞瘤，IDH突變；腫瘤細胞分化良好，缺乏間變特徵；缺乏微血管增生、壞死和CDKN2A/B純合性缺失。

星形細胞瘤,IDH突變型，WHO 3級

瀰漫性星形細胞瘤，IDH突變；局部或散在間變特徵，核分裂活性增加；缺乏微血管增生、壞死和CDKN2A/B純合性缺失

星形細胞瘤,IDH突變型，WHO 4級

瀰漫性星形細胞瘤，IDH突變；伴有微血管增生或壞死或CDKN2A/B純合性缺失，或這3種特徵的任意組合。

02預後意義

IDH1/2突變與相對良好的預後相關，在臨床試驗的分層中至關重要；

在2級或3級浸潤性膠質瘤中，野生型IDH1/2與侵襲性疾病的風險增加相關；

IDH1/2突變與接受放療或烷基化全身治療患者的生存獲益相關；

IDH1/2突變是潛在的治療靶點（Vorasidenib）。

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