熬夜會致癌嗎？研究實錘熬夜致癌機制：LILRB4啟動導致免疫荒漠，乳腺癌風險飆升

熬夜會致癌嗎？

上夜班、頻繁跨時區飛行、熬夜刷手機——這些打亂作息的行為，早已不只是讓人感到疲憊那麼簡單。最新研究證實，晝夜節律紊亂（CRD）不僅會削弱免疫力，更會直接驅動侵襲性乳腺癌的發生與轉移。

一項發表於《Oncogene》的重磅研究，首次揭示了背後的核心機制：晝夜節律紊亂會透過啟動免疫抑制分子LILRB4，將腫瘤微環境轉化為「免疫荒漠」，同時為針對性治療指明新方向。

晝夜節律是人體自帶的24小時生物鐘，不僅調節睡眠，亦協調激素釋放、組織修復及免疫系統的腫瘤監視功能，是身體的「健康調度中心」。當這一節律長期被打亂，身體的自然防禦體系便會出現漏洞。統計顯示，12%至35%的美國人生活作息不規律，而流行病學研究早已發現，這類人群罹患乳腺癌的風險較一般人高出約50%，惟其具體機制一直未明。

為破解這一謎題，研究團隊採用基因工程小鼠模型（可自發發展為三陰性乳腺癌，TNBC）進行實驗：一組小鼠維持正常12小時光照／12小時黑暗（LD 12:12）的作息，另一組則透過每兩天提前8小時光照的方式，模擬不規律熬夜所導致的晝夜節律紊亂。

結果令人震驚：正常作息組小鼠約在22週才出現明顯腫瘤，而晝夜節律紊亂組於18週已檢測到癌症跡象，腫瘤出現時間提前近20%；更為危險的是，紊亂組腫瘤的侵襲性更強，肺部轉移灶數量顯著增加，且白蛋白／球蛋白比值（AGR）明顯下降——該指標降低意味癌症預後較差。

進一步研究顯示，晝夜節律紊亂的危害不僅在於加速腫瘤生長，更會從根本上破壞乳腺組織結構。長期處於紊亂狀態的小鼠，其乳腺導管分支減少、末端芽體數量下降，同時出現導管增生、肌上皮細胞層斷裂等癌前病變特徵，等同為癌症的發生「鋪平道路」。

更關鍵的是，紊亂會重塑腫瘤微環境，將原本能對抗癌症的「免疫戰場」變成「免疫荒漠」：它會減少抗腫瘤的M1型巨噬細胞和CD8⁺細胞毒性T細胞浸潤，同時增加具有免疫抑制作用的M2型巨噬細胞、調節性T細胞（Treg）和髓系來源抑制細胞（MDSC），讓免疫系統“視而不見”，癌細胞得以肆意增殖。

研究團隊透過單細胞RNA測序等技術，最終鎖定核心關鍵分子——白細胞免疫球蛋白樣受體B4（LILRB4）。在正常情況下，LILRB4可適度抑制過度炎症、保護健康組織；惟在晝夜節律紊亂的腫瘤中，其表達被異常啟動，成為免疫系統的「關閉開關」。

實驗結果顯示，紊亂組小鼠的乳腺組織及腫瘤中，LILRB4表達水平顯著升高，並透過非經典WNT訊號通路，啟動JNK–c-FOS–c-MAF訊號軸，最終上調ARG1等免疫抑制分子，進一步強化「冷腫瘤」特徵——此類腫瘤因缺乏免疫細胞浸潤，對常規治療反應欠佳，轉移風險亦更高。

更令人振奮的是，針對LILRB4的靶向治療展現出顯著成效。研究人員向晝夜節律紊亂的小鼠注射抗LILRB4抗體後發現，雖然腫瘤體積變化不大，但肺部轉移灶數量大幅減少，同時腫瘤微環境中的免疫抑制狀態明顯改善：Treg細胞比例下降，ARG1表達受到抑制，免疫系統重新獲得對抗癌細胞的能力。該結果證實，LILRB4是連接晝夜節律紊亂與乳腺癌轉移的關鍵紐帶，亦是極具潛力的治療靶點。

為驗證研究的臨床相關性，團隊分析人類乳腺癌患者的TCGA數據集，發現三陰性乳腺癌患者腫瘤組織中，核心生物鐘基因（如PER1、PER2、CRY1）表達顯著下調，且惡性細胞的晝夜節律紊亂評分遠高於非惡性細胞，證實小鼠模型的研究結果同樣適用於人類。這意味，晝夜節律紊亂不僅與癌症風險相關，更會主動驅動癌症進展，尤其對侵襲性強、死亡率高的三陰性乳腺癌影響尤為顯著。

「癌症會計時，當內部時鐘紊亂，它便會乘虛而入。」這項研究不僅揭示了熬夜與乳腺癌之間的深層關聯，更重新界定作息規律在癌症預防與治療中的關鍵角色。對於經常熬夜的高危人群而言，該發現是一項重要警示；而LILRB4靶向治療的潛力，亦為此類與作息相關的癌症提供新的治療思路。

目前，研究團隊正進一步探索逆轉慢性晝夜節律紊亂對人體影響的可行方法，旨在為高危人群開發更有效的預防及干預方案。在這個「24小時不打烊」的時代，規律作息已不再只是可有可無的「養生建議」，而是對抗癌症的重要防線。

參考文獻：

Olajumoke Ogunlusi et al, LILRB4 regulates circadian disruption-induced mammary tumorigenesis via non-canonical WNT signaling pathway, Oncogene(2025). DOI:10.1038/s41388-025-03597-5.

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