膽管癌在研新藥獲FDA優先審評關鍵臨床數據公布

近日，美國食品及藥物管理局（FDA）已接受並授予Lirafugratinib的新藥申請優先審評資格，該申請旨在針對曾接受治療且體內存在FGFR2融合或重排的患者，作為其二線治療選擇。

FDA已將處方藥使用者費用法案（PDUFA）目標行動日期定為2026年9月27日，意味着FDA預計在2026年9月27日作出審批決定。

根據FDA規定，優先審評資格授予那些若獲批准，將對嚴重疾病的治療安全性或有效性帶來顯著改善的藥物申請。膽管癌作為一種相對常見的惡性腫瘤，其發病率多年來始終維持在較高水平。可惜的是，由於膽管癌在早期階段的症狀往往較為隱蔽，導致大多數患者在確診時已屬中晚期，進而影響其預後效果。

1. 優先審評依據

Lirafugratinib新藥申請的優先審評資格，基於1/2期ReFocus試驗的積極臨床數據。該試驗顯示，在擬適應症患者（曾接受治療、攜帶FGFR2融合或重排的膽管癌患者）中：

· 確認的客觀緩解率（ORR）為46.5%，即有46.5%的患者腫瘤顯著縮小或完全消失。

· 最佳客觀緩解包括完全緩解率2.6%，即有2.6%的患者腫瘤完全消失；部分緩解率43.9%，即有43.9%的患者腫瘤顯著縮小；疾病穩定率50.0%。

· 疾病控制率（DCR）為96.5%。

· 中位緩解持續時間（DOR）為11.8個月，即在治療有反應的患者中，一半患者療效能維持超過11.8個月。

· 中位無惡化存活期（PFS）為11.3個月，即一半患者在11.3個月內病情沒有惡化。

· 中位總存活期（OS）為22.8個月，即一半患者生存時間超過22.8個月。

2. 關於Lirafugratinib

Lirafugratinib是一種強效、選擇性、口服的小分子FGFR2抑制劑，用於攜帶FGFR2改變的晚期或轉移性實體瘤患者。

FGFR2是一種受體酪氨酸激酶，在某些癌症中常出現變異。FGFR2是FGFR家族的四個成員之一，這個家族的蛋白質序列和特性高度相似。在臨床前研究中，Lirafugratinib顯示出對FGFR2依賴性癌細胞的殺傷作用，並在體內模型中誘導腫瘤退縮，同時對其他靶點（包括FGFR家族其他成員）的抑制極小。此外，Lirafugratinib在體外和體內臨床前模型中，對已知的臨床靶向耐藥突變表現出強效活性。

目前，Lirafugratinib正在臨床試驗中評估，以招募更多曾接受治療的晚期或轉移性非膽管癌實體瘤患者，這些患者體內存在FGFR2融合或重排，且先前未接受過FGFR抑制劑治療。

3. 關於ReFocus試驗

ReFocus試驗是一項開放標籤、首次應用於人體的臨床研究。試驗包括劑量遞增（第1部分）、劑量擴展（第2部分）、延伸（第3部分）和延續（第4部分）階段。

四個階段中符合條件的患者須年滿18歲，經病理或細胞學證實無法手術或轉移性實體瘤，並有記錄的FGFR2融合、突變或擴增，符合RECIST 1.1標準的可測量病灶，ECOG體能狀態為0或1。患者亦須對標準治療無效或反應不佳，或者沒有可用標準治療方案。

第1部分中，患者接受口服Lirafugratinib劑量遞增，以確定推薦2期劑量（RP2D）。

第2部分中，膽管癌患者根據FGFR改變類型及既往化療或FGFR抑制劑暴露情況分為4個隊列，並按每日持續給藥的推薦2期劑量（RP2D）（70 mg）接受治療。

關鍵隊列的主要終點是確認的客觀緩解率（ORR）。關鍵次要終點包括緩解持續時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、無惡化存活期（PFS）、總存活期（OS）、安全性及生活質素（QOL）。

4. Lirafugratinib的安全性

Lirafugratinib顯示出可預測且可管理的安全性，通過劑量調整可緩解不良反應。

在ReFocus試驗關鍵安全性人群中，最常見的各級別及3級（嚴重）及以上治療相關不良事件為指甲毒性（發生率87.9%；12.1%）、手足紅斑（81.9%；32.8%）、口腔炎（78.4%；12.1%）以及視網膜色素上皮脫離（37.1%；1.7%）。導致劑量減少、劑量中斷及治療停止的治療相關不良事件分別發生在75.9%、82.8%和4.3%的患者中。

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