非小細胞肺癌患者免疫化療時機對無進展生存期和總生存期影響的隨機試驗

一、背景

近期針對10種癌症類型的回顧性研究表明，免疫檢查點抑制劑（ICIs）在日間較早的時間點（Late Time-of-Day, ToD）輸注可能療效更高。這項首次隨機對照III期試驗旨在確定免疫化療的時間點（ToD）對無驅動突變的IIIC-IV期非小細胞肺癌（NSCLC）患者療效的影響。

二、方法

符合條件的患者接受免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）或信迪利單抗（sintilimab）聯合化療，作為IIIC-IV期無驅動突變NSCLC的一線治療。患者按1:1比例隨機分配至日間較早時間點組（15:00前接受前4週期免疫化療）或日間較晚時間點組（15:01後接受治療）。

假設較晚時間點組的中位無進展生存期（PFS）為6個月，而較早時間點組可延長至10個月。採用雙側檢驗顯著性水平，共需210例患者以驗證PFS差異。次要終點為總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）。

三、結果

2022年9月至2024年5月期間，210例患者（中位年齡61歲；男性佔90.5%；IV期佔80.5%）完成隨機分組，兩組患者基線特徵均衡。中位隨訪18.9個月後，較早時間點組中位PFS為13.2個月，較晚時間點組為6.5個月，疾病進展風險比（HR）為0.43。早期時間點組中位OS尚未達到，而晚期時間點組為17.8個月。較早時間點組ORR為75.2%，較晚時間點組為56.2%。無論年齡、性別、體能狀態、腫瘤分期、組織學類型、PD-L1狀態及免疫檢查點抑制劑類型如何，較早時間點組的PFS、OS和ORR均顯著改善。

四、結論

在這項隨機試驗中，對於初治的IIIC-IV期NSCLC患者，較早時間點給藥較晚期時間點顯著改善了免疫化療的全部三項療效終點。本試驗中PFS和OS近乎翻倍的結果提示，需進一步開展隨機試驗以明確時間點對免疫檢查點抑制劑療效的影響及其潛在晝夜節律機制在多種癌症類型患者中的相關性。

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