重塑治療格局：一文快速了解ADC藥物

2019年，法國巴黎Gustave Roussy醫院的一組CT影像對比圖在腫瘤學界引起轟動：一位歷經化療、免疫治療均告失敗的晚期非小細胞肺癌患者，在入組德曲妥珠單抗（T-DXd）臨床試驗後，全身轉移病灶僅2個月便顯著縮小，顱內病灶達到影像學明顯緩解，後續建議長期隨訪觀察。這張影像讓臨床醫生看到肺癌精準治療的全新可能。

三個關鍵詞，快速了解ADC藥物

ADC的全稱是抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conjugate），是一類由連接子將抗體和細胞毒性藥物（有效載荷）組合在一起的靶向生物藥劑。ADC的每個組成部分都發揮着不同的功能：

精準靶向：抗體部分是ADC藥物的主體框架結構和導航系統，負責將ADC分子選擇性地遞送至腫瘤細胞表面，同時透過靶點介導的內吞作用進入細胞內。

安全傳遞：連接子負責在腫瘤細胞內或表面高效釋放毒素小分子，其化學性質決定毒素小分子如何及何時釋出。連接子的穩定性決定ADC藥物中的毒素小分子是傳遞到腫瘤細胞內部，還是有可能在運輸過程中過早釋放並跟隨血漿傳遞到其他組織而產生毒性。連接子的穩定性顯著影響ADC藥物的安全性和有效性。

高效殺傷：細胞毒性藥物是ADC內化到癌細胞後發揮細胞毒性、摧毀癌細胞的彈頭，可實現對癌細胞的高效清除。

精準靶向肺癌，ADC藥物的治療革命

雖然全身化療、靶向治療和免疫療法可以治療晚期肺癌，但許多患者最終會出現疾病進展。現在，ADC這一新興的靶向治療方法，透過將細胞毒性藥物直接遞送到癌細胞，最大限度地減少脫靶效應，為肺癌提供了一個有希望的新治療選擇（Tawfiq RK 2025）。

ADC藥物的治療優勢主要表現在：

• ADC藥物單靶點特異性結合令脫靶毒性顯著降低，治療窗口大幅拓寬。

• 細胞毒素在腫瘤局部的高濃度釋放，既增強殺傷效力，又避免藥物傷害身體正常細胞。

• 當某些ADC藥物釋放的有效載荷具備滲透性或跨膜性時，還可能誘發旁觀者效應*，從而增強ADC療效。此外，這些藥物的旁觀者效應亦可能改變腫瘤微環境，進一步增強ADC的殺傷作用。

*旁觀者效應：ADC的旁觀者效應是指某些ADC藥物能將有效載荷從抗原陽性腫瘤細胞擴散到鄰近的抗原陰性腫瘤細胞，從而增強抗腫瘤活性。這種效應令ADC即使在靶抗原表達不均勻的腫瘤中亦能發揮作用，因為有效載荷可從結合了ADC的抗原陽性細胞擴散到鄰近的抗原陰性細胞，進而殺死它們。

成功的ADC藥物開發依賴於選擇正確的抗原靶點和設計精確的抗體，理想的靶點是在癌細胞上高度表達，而在正常細胞中的表達水平較低。目前非小細胞肺癌（NSCLC）的熱門靶點主要包括HER2、TROP2、c-MET和EGFR等，HER2的低內化和降解率令其成為非小細胞肺癌的主要ADC靶點（Tawfiq RK 2025）。

德曲妥珠單抗是全球首個肺癌領域靶向HER2的ADC藥物。該藥物採用高活性載藥系統與可裂解連接子技術，將人源化HER2單克隆抗體與毒素小分子（DXd）結合，具備精準靶向和高效低毒的雙重優勢。透過採用半胱氨酸偶聯，藥物抗體比（DAR）達到理論上最高值8：1。相比早期研發的ADC，德曲妥珠單抗在血液循環中具有高度穩定性，直至被癌細胞中過表達的肽內化並選擇性裂解，從而釋出強效的有效載荷來誘導DNA損傷和細胞凋亡，並可對鄰近的腫瘤細胞產生「旁觀者」殺傷作用。

除德曲妥珠單抗外，更多針對肺癌的ADC藥物正迎來突破，或在不久將來為患者提供更加有效的治療選擇。

挑戰猶存，未來可期——ADC藥物在肺癌領域的發展方向

ADC藥物的未來正沿着一條清晰的發展軌跡演進，但現存的挑戰亟待解決。如腫瘤抗原表達異質性，這可能導致不一致的反應和治療結果。其他重要挑戰還包括不良反應和治療耐藥性等。因此ADC藥物在肺癌領域的發展方向主要集中在以下幾個方面：

開發新的靶點

在ADC藥物的靶點選擇方面，除腫瘤細胞表面靶點外，腫瘤微環境的靶點是該領域的新熱點之一。此類靶點因其分佈在腫瘤組織周圍，比腫瘤組織更易從血液循環接觸到ADC分子。除更強的抗腫瘤效果外，產生耐藥性的可能性亦可降低。

從單藥突破走向聯合增效

為提高療效並延緩耐藥性，可考慮將ADC與其他藥物聯合使用。如將ADC與免疫治療或靶向治療相結合，則有可能實現協同或附加效應，從而提高治療效果。例如，ADC誘導的免疫原性細胞死亡可以刺激抗腫瘤免疫反應，免疫檢查點抑制劑可能進一步放大這種免疫反應等。

提升細胞毒性藥物技術

ADC的藥效與其連接的細胞毒性分子數量密切相關，連接的細胞毒性分子數量愈多，療效可能愈好，但亦增加毒性風險；連接的細胞毒性分子數量愈少，療效可能不足。因此，精準選擇細胞毒性分子數量是技術難點。另外，選擇合適的細胞毒性藥物亦至關重要，既要考慮藥物的殺傷能力，又要平衡其毒性和療效。

結語

ADC藥物作為精準醫療的傑出代表，正在重塑肺癌治療格局。從「三體」結構的精巧設計，到臨床實戰的斐然戰績，再到未來趨勢的多元探索，ADC藥物不僅突破了傳統治療的療效瓶頸，更開闢了肺癌精準醫療的新紀元。隨着技術迭代與策略創新，ADC藥物有望從單藥走向聯合，從後線邁向全程，為肺癌患者帶來更長生存、更高生活質素的希望，照亮人類攻克癌症的征途。

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