全面認識癌症免疫治療原理、成效及副作用

自2011年美國食品藥物管理局(FDA)批准第一種免疫治療藥物治療癌症後，免疫治療往後數年的發展可謂一日千里，亦成為治療癌症的重要手段之一。一般較為人熟悉的癌症治療方法，包括化療、放射治療、標靶治療等等，均針對癌細胞作出攻擊，惟過程中有可能傷及癌細胞以外的正常組織。至於免疫治療，則透過激活或加强人體自身免疫系統辨認癌細胞的能力，令免疫系統能夠重新辨認和攻擊癌細胞；而且過程中對正常細胞的影響相對較少，因此副作用相對較輕微。不過，免疫治療仍有可能引致免疫系統過度活躍，導致身體出現各種副作用，例如皮膚反應，肌肉疼痛等等。

理論上，免疫治療適用於多種癌症，但現時其療效在不同癌症仍有差異。臨床數據顯示，在所有癌症患者當中，約有15%至20%的患者對免疫治療有反應。現時免疫治療較多應用於晚期患者或一些接受過一線治療後復發的患者。不過，陸續有新的研究數據指，更多癌症種類，例如黑色素瘤、三陰性乳癌等，可於較早階段使用免疫治療。

相信隨著不斷更新的醫學研究出台，將來的適應症和適用患者會更廣泛。本文先為你講解人體免疫系統的功能，再詳細解釋免疫治療應用於癌症治療的原理、藥物種類、成效、副作用及舒緩副作用的方法等資訊。

人體的免疫系統由多個器官及多種細胞組成，它能夠保護身體免受細菌、病毒和疾病所侵害。

當免疫系統運作正常時，便能夠偵測到外來的異常細胞，例如帶有病毒的細胞，或者出現異常分裂的細胞，免疫系統便會產生免疫反應，猶如吹響「警號」，號召免疫細胞對異常細胞作出攻擊。此外，免疫系統好比一套人面識別系統，可以牢記著曾經攻擊過身體的細菌、病毒和異常細胞，倘若日後這班「敵人」再次來襲，免疫系統亦可以配對自己的記憶，從而識別這班敵人並作出相應的抗敵行動，保護人體，免被它們入侵。

然而，相比一般的細菌和病毒，癌細胞相當狡猾，即使在免疫系統把關下亦有方法瞞天過海。而以下是免疫系統無法識別癌細胞的幾個因素：

• 免疫系統沒有把癌細胞視為異常細胞，因為它們與正常細胞的差別不大，免疫系統無法識別出部分細胞變異。
• 部分情況下，即使免疫系統能夠識別出癌細胞，但未必有足夠的免疫反應殺滅癌細胞；
• 部分癌細胞會釋出化學物質，嘗試混肴免疫系統，令免疫系統難以識別及攻擊癌細胞。

人體的免疫系統由多種細胞組成，其中包括吞噬細胞及淋巴細胞，而淋巴細胞可細分為T細胞和B細胞，兩者各司其職。T細胞負責識別及攻擊入侵體內的細菌、病毒及出現異常分裂的細胞；而B細胞則負責製造抗體蛋白，抗體蛋白會依附在入侵人體的外來細胞表面，幫助T細胞識別異常的細胞。

不過，為了防止T細胞作出太强烈的攻擊，牽連到身體的正常組織和細胞，T細胞身上擁有一些免疫檢查點蛋白(Immune checkpoint)，例如PD-1、CTLA-4；當面對正常細胞的時候，這些免疫檢查點蛋白會抑制T細胞的攻擊。

然而，癌細胞能夠瞞騙T細胞並令身體的免疫系統失效。這是因為癌細胞身上有一種稱為「PD-L1」的分子，可以透過結合T細胞的PD-1免疫檢查點，從而激活該免疫檢查點，令T細胞受到抑制，而癌細胞便可以肆無忌憚地繼續生長，甚至擴散到身體其他部位。

幸好，隨著免疫治療的出現，醫學界終於有辦法識破癌細胞的奸計。免疫治療的種類繁多，當中免疫檢查點抑制劑（Checkpoint inhibitors）的應用比較廣泛，例如PD-1/PD-L1抑制劑可中斷癌細胞的PD-L1與T細胞的PD-1免疫檢查點結合，阻止癌細胞啓動T細胞的刹車系統，從而重新激活T細胞，讓T細胞可以再次辨認癌細胞並恢復對癌細胞的攻擊力。

另外亦有研究指出，免疫治療能夠「訓練」免疫系統，令免疫系統對癌細胞產生記憶，如身體再次出現相同的癌細胞，免疫系統便可以自動作出反應，消滅癌細胞，即使在完成治療之後，免疫系統對癌細胞的記憶和免疫治療的療效仍可以持續。

現時用於治療癌症的免疫治療藥物有以下幾種：

• 免疫檢查點抑制劑(Checkpoint inhibitors)：

透過中斷癌細胞的分子與T細胞的免疫檢查點結合，阻止癌細胞啓動T細胞的刹車系統，從而重新激活T細胞，讓T細胞可以再次辨認癌細胞並殺滅癌細胞。

• 嵌合抗原受體 T 細胞療法(Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy)：

從患者體內抽出T細胞，在T細胞中加入一種特殊病毒株去改造T細胞依附在癌細胞的能力。經過改造，T細胞會被放回病人體內，從而辨識和依附在癌細胞上，繼而攻擊及消滅這些癌細胞。

• 單克隆抗體(Monoclonal antibodies)：

單克隆抗體是人造的免疫系統蛋白，可以標示出帶有特定蛋白的癌細胞，讓免疫系統對癌細胞作出攻擊，從而阻止癌細胞繼續分裂及生長。單克隆抗體同時亦是標靶治療的其中一種方式。

免疫檢查點抑制劑的應用

•  針對PD-1和PD-L1的免疫檢查點抑制劑

免疫系統的T細胞表面有一種稱為PD-1的免疫檢查點，當接觸到正常細胞表面的PD-L1蛋白時，T細胞便會啓動「煞車系統」自我抑制，避免對正常細胞作出攻擊。癌細胞利用此漏洞，透過癌細胞表面的PD-L1蛋白與T細胞的免疫檢查點結合，令T細胞誤以為癌細胞是正常細胞，而停止對癌細胞作出攻擊。

為了填補這漏洞，醫學界研發出PD-1及PD-L1抑制劑。PD-1抑制劑能夠阻斷T細胞上的PD-1蛋白與癌細胞表面的PD-L1連結，避免癌細胞表面的PD-L1蛋白接觸T細胞；PD-L1抑制劑則直接針對癌細胞上的PD-L1蛋白，阻止PD-L1蛋白與T細胞上的PD-1蛋白接合，從而讓T細胞識別出癌細胞並消滅它們。

常用的PD-1抑制劑

• 帕博利珠單抗(Pembrolizumab)：可用於治療非小細胞肺癌、頭頸癌、黑色素瘤、膀胱癌等
• 纳武利尤單抗(Nivolumab)：可用於治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等
• 西米普利單抗(Cemiplimab)：可用於治療晚期皮膚鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌等

常用的PD-L1抑制劑

• 阿替利珠單抗(Atezolizumab)：可用於治療非小細胞肺癌、三陰性乳癌、肝癌等
• 阿維魯單抗(Avelumab)：可用於治療罕見的皮膚癌及晚期腎細胞癌
• 度伐利尤單抗(Durvalumab)：可用於治療非小細胞肺癌

針對CTLA-4的免疫檢查點抑制劑

CTLA-4蛋白是T細胞另一種免疫檢查點，同樣可以啓動T細胞的「煞車系統」。CTLA-4抑制劑透過停止CTLA-4蛋白的活動，令T細胞重新啟動免疫反應，對癌細胞進行攻擊。

其中一種免疫治療藥物：易普利姆瑪(Ipilimumab)就是一種單克隆抗體，現時多用於治療皮膚黑色素瘤，它能夠針對性停止CTLA-4蛋白活動，並重新啟動免疫系統對癌細胞作出攻擊。

雖然免疫治療能夠為部分癌症病人帶來不俗的治療效果，例如肺癌、膀胱癌及皮膚癌等，不過免疫治療尚未如手術、化療、放射治療、標靶治療等治療方式般普及，有研究指出，只有約15%至20%的癌症病人對免疫治療有反應。然而，目前已有超過70種免疫治療藥物正進行臨床試驗，相信隨着醫學的進步及發展，免疫治療將來能夠用於更廣泛的癌症治療之上。

在進行免疫治療前，癌症病人一般需要進行PD-L1蛋白測試，以確保癌細胞上帶有PD-L1蛋白，從而預測病人對免疫治療的反應，有助醫生為病人制定最合適的治療方案。

由於免疫治療透過激活或加强人體自身免疫系統辨認癌細胞的能力，令免疫系統能夠重新辨認和殺死癌細胞，或減慢癌細胞的擴散速度，而非直接透過藥物或輻射去殺死癌細胞，對正常細胞的影響較少，副作用亦較化療、標靶治療、放射治療等方法輕微。不過，倘若免疫治療令免疫系統過於活躍，亦有可能導致免疫系統攻擊自身的健康細胞，引起各種副作用。

免疫治療的常見副作用包括皮膚反應及患者出現類似流感的症狀：

• 皮膚問題

皮膚會出現紅腫、乾燥、水泡等，手指尖的皮膚亦會出現破損。另外皮膚亦會對陽光更加敏感，如果癌症病人抓傷皮膚的話，有機會增加細菌感染的風險。

• 類似流感的症狀

過度活躍的免疫系統或會攻擊正常細胞，引發各種免疫反應，令病人出現疲倦、發燒、倦怠、暈眩等類似於流感、感冒的症狀。

接受免疫治療的病人亦有可能出現以下副作用：

• 肌肉疼痛
• 氣促引致的呼吸困難
• 腿部腫脹
• 頭痛
• 咳嗽
• 荷爾蒙分泌轉變
• 肚瀉

視乎免疫治療藥物的種類、腫瘤的位置，以及患者的健康狀況，免疫治療的副作用因人而異。因此病人在接受免疫治療之前，醫生會向病人詳細講解有可能出現的副作用，病人如有任何疑問，應主動向醫生提出查詢。

雖然免疫治療的副作用相較化療、放射治療、標靶治療等輕微，但嚴重副作用亦有可能導致生命危險。醫生或會根據病人出現的副作用，處方相應藥物以減輕副作用；若果副作用出現惡化或持續未有改善，醫生或會停止進行免疫治療。

在各種免疫治療之中，免疫檢查點抑制劑的應用相對廣泛，包括非小細胞肺癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、黑色素瘤等等，而研究數據亦證實免疫治療能夠有效延長部分癌症患者的存活期。不過，免疫檢查點抑制劑未必適用於所有癌症病人，尤其對付胰臟癌、前列腺癌、多形性膠質母細胞瘤等，免疫治療成果亦相對有限。

早於1995年，科學家經已發現T細胞上的CTLA-4蛋白可抑制免疫反應，從而促進了免疫檢查點抑制劑的研發，直到2011年，易普利姆瑪(Ipilimumab)被美國食品及藥物管理局(FDA)批准用於治療黑色素瘤，隨後多種免疫檢查點抑制劑亦獲准用於治療癌症。然而，要進行免疫治療，癌細胞上必須帶有相應的免疫檢查點，否則免疫治療便不能發揮功效。

另外，亦有研究指出，癌症病人未能對免疫治療有正面反應，有可能是以下因素所致：

• 癌細胞不斷發生突變，令免疫系統的T細胞難以識別及攻擊癌細胞；
• 癌細胞關掉T細胞激活免疫反應的信號傳遞，從而減低免疫系統對癌細胞作出攻擊的機會；
• 部分癌細胞有大量能夠抑制免疫系統的細胞，大大減弱T細胞的攻擊能力；
• 發生癌細胞轉移的細胞環境，有可能與原發癌細胞位置有很大分別，令T細胞未能發揮相同功用，殺滅轉移後的癌細胞。

目前免疫治療在癌症治療上仍有一定限制，未必每位接受免疫治療的癌症病人都可以有顯著的治療效果；但隨著醫學科技的發展，相信將來免疫治療的技術會更加成熟，亦可以應用於更多的癌症種類之上，讓癌症病人在治療方案上有更多可行的選擇。