FDA快速通道資格授予新型免疫聯合方案，用於MSS轉移性結直腸癌

1. 核心要點速覽

• 一種新型抗CTLA-4單抗與PD-1抑制劑的聯合方案，因II期臨床研究顯示出積極療效與良好安全性，獲美國監管機構授予「快速通道資格」。

• 該抗CTLA-4單抗採用「腫瘤微環境選擇性啟動」的掩蔽設計，有望在提高給藥劑量的同時降低系統性毒性。

• 此策略為傳統免疫治療反應不佳的微衛星穩定型（MSS）轉移性結直腸癌患者提供了新的潛在治療方向。

2. 快速通道資格授予背景

FDA近日授予muzastotug（ADG126）聯合pembrolizumab，用於治療無活動性肝轉移的MSS轉移性結直腸癌（mCRC）成人患者快速通道資格。

該決定基於一項正在進行的II期臨床試驗所積累的療效與安全性數據，相關更新結果已在2025年ASCO年會上公佈。快速通道資格的授予，旨在加速具有潛在臨床價值、可滿足重大未被滿足醫療需求的創新療法的研發與審評進程。

與微衛星高度不穩定型（MSI-H）結直腸癌不同，MSS mCRC對傳統免疫檢查點抑制劑普遍反應有限，長期以來缺乏有效的免疫治療方案。

Muzastotug是一種掩蔽型抗CTLA-4IgG1單克隆抗體，其關鍵設計特點在於：

• 透過可切割的掩蔽肽段，使抗體主要在腫瘤微環境中被啟動。

• 結合特定表位阻斷CTLA-4功能，增強T細胞啟動。

• 同時透過增強抗體依賴的細胞毒作用或吞噬作用，降低腫瘤免疫抑制性調節性T細胞水平。

這一設計使其在與PD-1抑制劑聯合使用時可耐受更高劑量，在理論上兼顧療效提升與系統性免疫毒性降低，為MSS結直腸癌患者提供了新的免疫調控路徑。

3. 當前臨床研發進展

目前的隨機II期研究設計如下：

患者隨機接受10mg/kg或20mg/kg劑量的muzastotug，聯合pembrolizumab；採用誘導-維持給藥策略；不設置單藥對照組，每個劑量組計劃入組約30例患者。

入組標準包括：

年齡≥18歲的MSS mCRC患者；ECOG體能狀態評分0–1分；至少存在1個可測量病灶（RECIST1.1）；器官功能良好，並在入組前2年內有腫瘤組織樣本。主要研究終點涵蓋最大耐受劑量、推薦II期劑量、安全性、耐受性及初步抗腫瘤活性評估。

4. 療效與安全性數據

在ASCO年會上公佈的數據顯示：10mg/kg劑量組（n=29）的客觀緩解率（ORR）為17%，疾病控制率（DCR）為76%，6個月臨床獲益率為38%，中位無惡化存活期（PFS）為4.8個月，中位緩解持續時間（DOR）為6.2個月；20mg/kg劑量組（n=21）的ORR為29%，DCR為81%，中位PFS尚未達到，6個月PFS率約50%；在中位隨訪17.8個月時，整體中位總存活期（OS）達到19.4個月。

5. 安全性概況

治療相關不良事件在兩個劑量組中均較為常見，但整體可控：常見不良反應包括搔癢、腹瀉、甲狀腺功能減退、乏力及腎上腺功能不全；未觀察到劑量限制性毒性；未出現4級或5級治療相關不良事件；因不良反應導致的治療中斷率僅約4%。

6. 下一步計劃

基於當前研究結果及監管機構反饋，註冊性III期臨床試驗預計於2027年啟動，主要終點為總存活期（OS）；次要終點包括無惡化存活期、緩解持續時間及客觀緩解率；對照組將採用當前標準治療方案。

在免疫治療長期難以攻克的MSS轉移性結直腸癌領域，基於掩蔽抗CTLA-4抗體的聯合免疫策略正逐步顯現出臨床潛力。

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