NEJM首發 | Setidegrasib為KRAS G12D突變肺癌/胰腺癌提供新治療方向

2026年3月25日，《新英格蘭醫學雜誌（NEJM）》發表了首款靶向KRAS G12D的蛋白降解劑Setidegrasib（ASP3082）的I期臨床研究結果。該研究由全球多中心團隊開展，安斯泰來製藥資助，旨在評估藥物在既往經治的晚期KRAS G12D突變實體瘤患者中的安全性、藥代動力學及抗腫瘤活性，為這一尚無獲批靶向治療的突變亞型提供了重要的臨床數據支撐。

KRAS G12D是KRAS突變中常見的亞型，在5%的非小細胞肺癌（NSCLC）、40%的胰腺導管腺癌（PDAC）患者中存在。Setidegrasib作為同類首創的蛋白降解劑，通過識別KRAS G12D突變蛋白與E3泛素複合體的VHL蛋白，使突變蛋白泛素化並被蛋白酶體降解，其獨特的作用機制為該靶點的治療開闢了新路徑。

本次I期臨床研究（臨床試驗註冊號：NCT05382559）為開放標籤設計，共入組203例既往接受過標準治療的晚期KRAS G12D突變實體瘤患者，研究的主要終點為評估劑量限制性毒性及不良事件，確定II期推薦劑量（RP2D），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、無惡化存活期（PFS）、總存活期（OS）等抗腫瘤療效指標。研究最終確定600mg每週1次靜脈注射為Setidegrasib的II期推薦劑量，該劑量下的安全性與療效數據為核心研究結果，具體如下：

1. 安全性特徵：不良反應可控，治療耐受性良好

在接受600mg劑量的76例患者中，安全性數據顯示藥物整體耐受性良好：所有患者均出現治療中不良事件，其中3級及以上不良事件發生率為42%；93%的患者出現治療相關不良事件（TRAEs），無致命性治療相關毒性。

最常見的治療相關不良事件為短暫輸注相關反應（80%）和噁心（30%），輸注相關反應主要表現為首次給藥後的皮疹、瘙癢或蕁麻疹，且後續發生率逐漸降低，臨床可透過抗組織胺藥物對症緩解。研究中僅2例患者因不良事件停藥，治療相關停藥率低，提示藥物適合長期給藥。

2. 非小細胞肺癌亞組：36%客觀緩解率，中位PFS達8.3個月

45例接受600mg劑量的晚期KRAS G12D突變NSCLC患者，均為轉移性癌症且既往至少接受過1線標準治療，中位既往系統性治療線數為2線（範圍1至5線）。該亞組療效數據顯示：

· 客觀緩解率（ORR）為36%（95% CI：22至51），即36%的患者腫瘤實現部分緩解；

· 疾病控制率（DCR）為84.4%，提示多數患者病情可得到有效控制；

· 中位無惡化存活期（mPFS）為8.3個月（95% CI：4.1至未估算）；

· 估算12個月總存活率（OS）為59%（95% CI：40至74）。

該亞組的中位緩解持續時間（DoR）尚未達到，提示藥物的抗腫瘤活性具有持久性，為經治晚期KRAS G12D突變NSCLC患者提供了新的治療選擇。

3. 胰腺導管腺癌亞組：後線治療顯活性，中位OS達10.3個月

21例接受600mg劑量的轉移性胰腺導管腺癌患者，均為二線或三線治療人群，其中67%為三線治療，即大部分患者經多次標準治療失敗，屬於臨床難治性人群。該亞組療效數據顯示：

· 客觀緩解率（ORR）為24%（95% CI：8至47）；

· 中位無惡化存活期（mPFS）為3.0個月（95% CI：1.4至6.9）；

· 中位總存活期（mOS）為10.3個月（95% CI：4.2至13.0）。

胰腺導管腺癌因惡性程度高、治療手段有限，三線治療後的傳統化療療效較差，Setidegrasib在該人群中展現的抗腫瘤活性，為晚期KRAS G12D突變胰腺導管腺癌患者填補了治療空白。

4. 研究結論與後續研究方向

本次I期臨床研究得出明確結論：Setidegrasib在既往經治的晚期KRAS G12D突變非小細胞肺癌和胰腺導管腺癌患者中，展現出明確的抗腫瘤活性，且因不良事件導致的治療停藥率極低，藥物整體安全性可控。

基於本次I期研究的積極結果，Setidegrasib的全球III期臨床研究已啟動並進入患者招募階段，後續將進一步驗證藥物在單藥及聯合治療中的療效，同時探索藥物在結直腸癌等其他KRAS G12D突變實體瘤中的應用價值。此外，研究團隊還將開展生物標誌物分析，明確藥物療效的預測因子，為實現精準個體化治療提供依據。

5. 臨床意義

本次發表於NEJM的研究結果，是KRAS G12D突變靶向治療領域的重要突破：一方面驗證了蛋白降解劑靶向KRAS G12D的可行性，打破了該靶點長期以來的治療困境，為後續KRAS靶向藥物研發提供了新的技術路徑；另一方面，Setidegrasib在經治晚期肺癌和胰腺癌患者中展現的療效與安全性，為臨床治療提供了新的選擇，尤其為缺乏有效治療手段的KRAS G12D突變患者帶來了新的希望。

目前，針對KRAS突變的靶向治療仍在快速發展，從最初的「不可成藥」到如今G12C抑制劑的獲批、G12D降解劑的臨床突破，為腫瘤精準治療帶來了更多可能。後續隨着大樣本III期臨床研究的開展，有望為Setidegrasib的臨床應用提供更充分的證據，進一步推動KRAS G12D突變實體瘤的治療進展。

資料來源：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2600752

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