一文讲清乳腺癌治疗重磅新药T-DXd：“新希望”让医疗界重新对乳腺癌进行分类，显著提升患者治疗效果
乳腺癌是一种较为常见的癌症类型，也是每一位女性朋友的噩梦，因为迄今为止，它是全球妇女高发的恶性肿瘤之一。
近年来，随着生活方式的变化和人口老龄化，乳腺癌的发病率逐年上升。据数据统计，全球每年有超过200万人被诊断出患有乳腺癌，其中约15%的患者最终无法医治。
乳腺癌的不同亚型
乳腺癌有不同的亚型，根据基因表达谱的不同，可以分为激素受体阳性（ER+，PR+）乳腺癌、人表皮生长因子受体2 阳性 (HER2+)乳腺癌，以及三阴性乳腺癌等。
这其中，激素受体阳性乳腺癌是最常见的类型，约占所有乳腺癌的70%。这种类型的乳腺癌的发生与雌激素和孕激素的作用有关，通常对激素受体阳性的药物敏感。
HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20%，这种类型的乳腺癌患者预后较差，但通过针对HER2的靶向治疗可以有效控制病情。三阴性乳腺癌是指不表达雌激素受体、孕激素受体和HER2的乳腺癌，这种类型的乳腺癌通常具有较高的恶性程度，治疗难度也相对较大。
这几种亚型之中，人表皮生长因子受体2 （HER2）阳性的乳腺癌，之所以会有这样一个名字，是因为其发生与HER2这一个基因的过度表达或突变有关。
HER2阳性乳腺癌患者的治疗通常包括化疗、内分泌治疗和靶向治疗等多种手段，其中靶向治疗是最重要的治疗手段之一。靶向治疗药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，它们通过特异性地结合HER2受体，阻止肿瘤细胞的生长和增殖。
相比传统化疗和内分泌治疗，靶向治疗的优点在于治疗效果更好，副作用更小。但需要注意的是，不同患者对靶向治疗的反应可能有所不同，因此需要根据具体情况进行个体化的治疗方案。
然而尽管如此，一些HER2阳性乳腺癌患者的病情仍然无法得到有效的控制，因此需要不断开发新的治疗手段。
乳腺癌新药T-DXd
T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan、德喜曲妥珠单抗、DS-8201），作为一种新型的靶向治疗药物，近年来备受关注，就在去年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，在针对“HER2低表达”乳腺癌的3期临床研究结果发布后，参会人员（主要是医生和制药圈人士）主动站起来长时间鼓掌，这种反应在专业会议上是极为少见的。
那么T-DXd的“新”表现在什么方面呢？与之前的靶向治疗药物有什么不同呢？又为什么让这么专家对它的临床研究结果倍感惊喜与兴奋？
要谈T-DXd的独特之处，就要从 ADC药物说起，它是一类新型的抗癌药，叫“抗体偶联药物（缩写是ADC）”。这一类药物有三个组成部分：能识别肿瘤的抗体，能杀死细胞的毒素，以及链接两者的化学物质。
它用这样特定方式将小分子细胞毒药物结合起来，既能保持单抗药物的靶向性，又不丢失小分子药物的抗癌毒性，形成了一个“精准投放”且“威力强大”的到达系统，定向投放，消灭肿瘤细胞，减少毒副作用。
与先前的抗HER2阳性乳腺癌的ADC (T-DM1)药物相比, T-DXD 在设计上做了更多改良和升级:
首先, T-DXd所携带的毒素药物更多, 每一个T-DXd 分子负载了大约8个毒素药物( T-DM1 只有3.5个毒素药物)。而且T-DXd 药物的连接也更加稳定, 只会集中于目标癌细胞内释放出毒素药物, 从而提高药物的效果, 同时减少对健康组织的损伤和副作用。T-DXD最独特之处在于当其毒素药物杀死目标癌细胞后, 能渗透并杀死邻近的癌细胞 (即使不是HER2受体阳性的癌细胞)，从而达到”火烧连环船”的效果。
正是这独一无二”火烧连环船”的特性, T-DXd 药物开启了一个新时代，那就是“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。
因为按照上文的乳腺癌分类方式，其中“HER2阴性” 其实是一种较为粗糙的说法。HER2是一种膜上受体蛋白，用来接收身体内的生信号，提示细胞生长和分裂。当乳腺细胞表达过多HER2受体，便会过度接收生长信号，慢慢发展为肿瘤。“HER2阳性”乳腺癌表示肿瘤细胞中HER2受体的表达量高于正常细胞，而“HER2阴性”乳腺癌则表示肿瘤细胞中HER2受体的表达量正常或低于正常。
在HER2阴性乳腺癌中，有时候可以进一步细分为低表达和不表达两类。低表达是指HER2受体的表达量仍然存在，但低于阳性乳腺癌；而不表达则表示肿瘤细胞中完全没有HER2受体的表达。
T-DXd 药物的出现则让“HER2阴性”当中，低表达的患者也有药可医，继续进行治疗。而在此之前，HER2低表达的患者，并未从相关靶向治疗中获益。
那么T-DXd对于HER2低表达患者的治疗，已有的临床试验数据表现如何呢？
2022年6月，首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的随机III期临床试验DESTINY-Breast04 公布其最新研究成果。 结果显示，与医生选择的标准化疗方案相比，在经治激素受体(HR)阳性或HR阴性、HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面, 均表现出优越且具有临床意义的显著改善。
其中，T-DXd将HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了49%。此外,研究数据显示T-DXd在HR阳性或HR阴性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中均展示出一致的疗效,无论HER2表达水平如何(IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-)。
而针对HR阴性患者(n=58)的探索性分析结果显示,T-DXd组患者的中位PFS为8.5个月,而化疗组为2.9个月(PFS HR 0.46;95% CI:0.24-0.89),T-DXd组患者的中位OS为18.2个月,而化疗组为8.3个月(OS HR 0.48;95% CI:0.24-0.95)。
注：DESTINY-Breast04 是一项全球性、随机、开放标签、注册 III 期试验,评估T-DXd(5.4 mg/kg)与医生选择的化疗(卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇),对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR 阳性或HR 阴性HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。患者按 2:1 随机分配接受T-DXd或化疗。
T-DXd的安全性与之前的临床试验一致,没有发现新的安全问题。最常见的3级或更高级别的治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少 (13.7%)、贫血 (8.1%)、疲劳 (7.5%)、白细胞减少 (6.5%)、血小板减少 (5.1%) 和恶心 (4.6%)。
评估T-DXd单药在多种HER2靶向癌症(包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌)中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。
而除了在为乳腺癌患者带来了新的治疗选择之外，它也为其他类型的癌症治疗带来了巨大的希望，评估T-DXd单药在多种HER2靶向癌症中的疗效和安全性的全面研发计划，已经在全球范围内进行，包括了胃癌、肺癌和结直肠癌等，联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也同样在进行中。
小编有理由相信，就在不久的将来，我们可以听到更多关于T-DXd的好消息，令到全球范围更多的患者受益。
也要特别在此，致敬在抗癌路上所有付出努力的人们！
参考文章：
1. World Health Organization. “Breast cancer.” https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer
2. Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Feb 18;401(10376):556]. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
3. Wei Cao, et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chin Med J (Engl). 2021 Apr 5; 134(7): 783–791.
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