一線靶向聯合、後線雙靶阻斷ESMO GI公布KRAS G12D胰臟癌分層治療早期證據

2026歐洲腫瘤內科學會胃腸道腫瘤大會（ESMO GI Congress 2026，德國慕尼黑，7月1日至4日）官方日報《Daily Reporter》發表兩項早期臨床研究數據，聚焦KRAS G12D突變轉移性胰臟導管腺癌（mPDAC），分別評估選擇性KRAS G12D抑制劑Zoldonrasib聯合標準化療作為一線治療，以及Zoldonrasib聯合泛RAS抑制劑Daraxonrasib用於後線治療的抗腫瘤活性及安全性。

今屆慕尼黑ESMO GI大會公布的兩項小樣本早期臨床研究，進一步支持上述靶向治療策略具備臨床發展潛力。

  *** Zoldonrasib及Daraxonrasib兩款藥物目前尚未獲美國食品及藥物管理局（FDA）批准上市，中國內地及香港亦未獲上市批准。本平台將持續追蹤兩款藥物的審批進展，並發布最新資訊。

一、疾病背景與尚未滿足的臨床需求

轉移性胰臟導管腺癌整體治療形勢嚴峻，目前仍未有獲批的靶向治療藥物，患者5年存活率僅約3%（《European Journal of Cancer》2024；198:113471）。約90%的胰臟導管腺癌帶有KRAS突變，其中KRAS G12D為最常見突變亞型，佔所有KRAS突變病例近40%（《Cancer Discovery》2022；12:924–937）。針對KRAS突變的靶向藥物研發，有望推動胰臟癌治療模式出現突破。

今次大會介紹兩款仍處於研發階段的口服RAS抑制劑：

1. Zoldonrasib（RMC-9805）：選擇性共價KRAS（ON）G12D抑制劑；

2. Daraxonrasib：廣譜RAS（ON）三元複合體抑制劑，其二線單藥III期RASolute 302研究已證實，相較化療可顯著改善轉移性胰臟癌患者總存活期（OS）及惡化存活期（PFS）。

二、I/II期研究（摘要340O）

初治轉移性胰臟癌，Zoldonrasib聯合標準化療

研究共納入81名未曾接受轉移病灶系統性治療的轉移性胰臟導管腺癌患者，接受口服KRAS（ON）G12D選擇性抑制劑Zoldonrasib，聯合改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）或吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇（GnP）治療。

療效數據

Zoldonrasib聯合mFOLFIRINOX組的客觀緩解率為82%，疾病控制率為96%；Zoldonrasib聯合GnP組的客觀緩解率為61%，疾病控制率為90%。

兩組所有可評估患者的循環腫瘤DNA（ctDNA）中KRAS G12D變異等位基因豐度均下降至少50%；其中，Zoldonrasib聯合mFOLFIRINOX組的ctDNA完全清除率為47%，Zoldonrasib聯合GnP組則為71%。

西班牙巴塞羅那臨床醫院Teresa Macarulla Mercade博士表示，聯合方案的客觀緩解率相當理想，而mFOLFIRINOX及GnP單純化療的客觀緩解率分別僅為32%及23%（《BMC Cancer》2021；21:853）。她指出，聯合方案的安全性與化療已知不良反應特徵一致，未見新增與靶向藥物相關的毒性。

安全性數據

Zoldonrasib聯合mFOLFIRINOX方案最常見治療相關不良反應包括腹瀉（78%）、噁心（61%）及疲倦（51%）；3級或以上治療相關不良反應發生率為61%，未有出現5級致命治療相關不良反應。

Zoldonrasib聯合GnP方案最常見治療相關不良反應包括疲倦（80%）、噁心（70%）及中性白血球減少（55%）；3級或以上治療相關不良反應發生率為80%，同樣未有出現5級致命治療相關不良反應。

三、I期研究（摘要341O）

經治轉移性胰臟癌　Zoldonrasib聯合Daraxonrasib雙靶向治療

研究採用雙靶向聯合策略，將Zoldonrasib與口服泛RAS（ON）三元複合體抑制劑Daraxonrasib聯合使用，共納入60名既往接受至少一線系統性治療的KRAS G12D突變轉移性胰臟導管腺癌患者。

早前發表於《新英格蘭醫學雜誌》的III期RASolute 302研究（2026年5月）共納入500名後線轉移性胰臟癌患者，其中92%帶有RAS G12D突變。研究證實，Daraxonrasib單藥較化療可顯著延長患者總存活期及惡化存活期。

分層療效數據

▶ 曾接受二線系統性治療患者（n=30）：客觀緩解率50%，疾病控制率97%；6個月無惡化存活率71%，6個月總存活率89%。

▶ 曾接受3線或以上系統性治療患者（n=30）：客觀緩解率47%，疾病控制率90%；6個月惡化存活率59%，6個月總存活率82%。

詳細資料見圖表：

安全性數據

全組最常見治療相關不良反應包括皮疹（90%）、腹瀉（63%）、噁心（57%）及口腔黏膜炎（53%）；整體3級或以上治療相關不良反應發生率為35%，其中皮疹（12%）及貧血（10%）為最常見嚴重不良反應。研究期間觀察到1宗5級治療相關不良反應，為腸穿孔。

Macarulla Mercade博士表示，雙靶向聯合方案的設計目的，是希望減少多線治療患者出現腫瘤耐藥。即使針對多線治療失敗的難治患者，該組合仍展現較佳的抗腫瘤活性。

四、研究者整體觀點

研究團隊對Zoldonrasib的臨床研發持審慎樂觀態度，認為現階段研究結果仍有待更大規模、隨機對照臨床試驗進一步驗證。目前，針對初治RAS G12D突變轉移性胰臟導管腺癌的III期RASolute 305研究（NCT07621718）正在進行。

從生物學機制分析，一線採用等位基因特異性G12D抑制劑、後線序貫泛RAS抑制劑以阻斷繼發突變，屬具生物學理據的分層治療策略。後續臨床研究亦將探討，一線同步聯合兩種RAS抑制劑是否可進一步提升療效。

結語

綜合今次ESMO GI 2026公布的兩項早期臨床研究，Zoldonrasib分層聯合治療策略為KRAS G12D突變胰臟癌提供新的研發方向。香港綜合腫瘤中心將持續追蹤後續成熟循證結果，並同步整理國際權威腫瘤會議及醫學期刊公布的最新臨床數據。

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