鋱-161在前列腺癌放射配體療法中的應用：早期臨床證據及對晚期前列腺癌患者的治療新路向
對於正在與轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC） 抗爭的男性患者而言——這是一種已擴散、不再對常規雄激素抑制治療有效的晚期激素抵抗性疾病——放射配體療法已徹底改變了整個治療格局。然而，隨着已獲批准藥物的臨床應用趨於成熟，一個根本性的科學問題愈發迫切且無法迴避：我們所遞送的輻射類型是否正確？我們是否以足夠的精準度遞送輻射，不僅能消滅可見的腫瘤病灶，更能殲滅最微小、最難以察覺的癌細胞集群，以杜絕這些微轉移灶最終種下疾病復發的禍根？
答案正從臨床前研究，乃至現在首個人體臨床試驗的數據中緩緩浮現——它或許就藏在一種名為鋱-161（Terbium-161，下稱Tb-161） 的放射性核素之中。這是第四代放射配體療法藥物，在科學上極具意義、在臨床上潛在佔有優勢——其特性恰好介於當前已獲批准的標準治療與更強效但具相當挑戰性的第三代α射線方法之間。理解Tb-161在放射配體療法不斷演進的格局中所處的位置——以及2025年7月2日發表於《刺針腫瘤學》的VIOLET 第一及第二期臨床證據揭示Tb-161的治療成效。
*備註：目前Tb-161相關放射配體療法在中國香港剛剛上市，逐漸開始臨床應用，而在中國內地暫未正式常規臨床使用，僅處於臨床試驗與前沿探索階段。*
1. 放射配體療法的四個世代：一段科學征程
要充分認識Tb-161作為治療選擇的重要意義，有必要追溯放射配體療法歷經四個具有里程碑意義發展世代的科學脈絡。
第一代放射配體療法涵蓋了腫瘤學中最早使用的放射性標記化合物——以碘-131治療甲狀腺癌為最典型的例子，以及其他早期非標靶放射性藥物。這些治療方案標靶性普遍不足，依賴的是基礎性的組織攝取機制，而非精準的分子標靶，並伴隨着相當程度的脫靶輻射暴露。它們確立了系統性使用放射性藥物治療癌症的概念驗證，但缺乏廣泛腫瘤學應用所需的精準度。
第二代放射配體療法隨着以鑥-177（¹⁷⁷Lu） 標記的PSMA靶向藥物的開發而到來——這是一種純β射線發射體。β粒子是由衰變原子核中射出的電子；它們在軟組織中的射程約為1至2毫米，沿途沉積能量，造成足以殺死周圍癌細胞的DNA損傷。Lu-177 PSMA療法——尤其是[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，於2022年獲FDA批准——代表着一項里程碑式的進步。VISION試驗證明了其顯著的總體存活獲益，TheraP試驗則在直接隨機比較中證明了其優於卡巴他賽（Cabazitaxel）化療。
第三代放射配體療法以錒-225（²²⁵Ac） 標記的PSMA藥物姿態登場——這類α射線放射配體代表着輻射能量和生物殺傷性能的急劇躍升。α粒子在本質上有別於β輻射：它們是攜帶巨大動能的大型重粒子，在極短的射程內——僅50至80微米，沉積其絕大部分能量。這種高度集中的能量沉積造成災難性、複雜的DNA雙鏈斷裂，癌細胞根本無力修復。錒-225在理論上的抗腫瘤性能遠超Lu-177。臨床病例系列和早期試驗已展示出顯著的治療反應，甚至在部分曾接受Lu-177療法後出現進展的患者中亦然。
然而，其毒性譜相當具有挑戰性——尤其是唾液腺毒性，可能嚴重且有時不可逆，反映了高能α輻射抵達同樣低水平表達PSMA的正常組織時所造成的附帶損傷。
第四代放射配體療法——正是Tb-161以其科學上引人注目且潛在極具價值的面貌登場之處——佔據着第二代已確立的β射線發射體與強效但要求苛刻的第三代α射線發射體之間，獨特且潛在極具臨床價值的中間地帶。
2. Tb-161：完善過去未能填補的治療需求
Tb-161是一種物理半衰期為6.89天的放射性核素——與Lu-177的6.64天幾乎完全相同，意味着同樣實用的臨床給藥計劃和治療後監測窗口均可適用。其化學性質與Lu-177足夠相似，可以用幾乎完全相同的放射性標記化學方法，標記至同樣的PSMA靶向配體——PSMA-I&T及PSMA-617。
關鍵的生物學差異在於其發射譜。與Lu-177相似，Tb-161發射β輻射——提供同樣毫米級的細胞殺傷覆蓋，這一特性已在Lu-177 PSMA療法中證明對治療已確立的轉移灶有效。但Tb-161還能額外發射豐富的俄歇電子（Auger Electrons）及內轉換電子，而錒-225的α射線在亞細胞精準性上則無法相提並論。
蒙特卡洛物理模擬及臨床前比較研究已確認，無論放射配體在癌細胞上或細胞內的分佈情況如何，Tb-161向單個腫瘤細胞核和小細胞集群遞送的輻射劑量均顯著高於Lu-177。而由於俄歇電子的射程如此之短——亞細胞級別——額外的輻射能量不會對遠處正常組織造成有意義的影響。俄歇電子組分帶來的預期毒性增加微乎其微；對小腫瘤病灶的療效提升則或許相當可觀。
這使Tb-161佔據了一個獨特且頗具吸引力的臨床空間：通過其俄歇電子組分，對微轉移性疾病的生物學性能強於Lu-177，同時全身毒性遠低於錒-225，嚴重限制了其廣泛臨床應用。對於大多數轉移性前列腺癌患者——尤其是混合體積疾病患者、疾病進程較早期的患者，以及可能無法耐受α療法要求的患者——Tb-161或許代表着最優的輻射質量，以及最均衡的治療指數。
3. VIOLET試驗：第一波臨床研究數據迎來新希望
這一理論框架在VIOLET試驗中迎來了首次臨床研究——這是一項研究者發起的、在澳洲墨爾本Peter MacCallum癌症中心開展的單中心、單臂、第一及第二期劑量遞增及擴展研究，於2022年10月至2024年2月間，共招募了30名進展性轉移性去勢抵抗性前列腺癌男性患者。所有患者此前均已接受過雄激素受主渠道抑制劑治療；67%曾接受多西他賽化療。這些患者代表了一個接受過大量前期治療、治療選擇確實有限的人群。試驗測試了三個放射活度劑量水平：4.4 GBq、5.5 GBq及7.4 GBq，每六週給藥一次，最多進行六個週期。
安全性結果高度令人放心，在任何劑量水平均未觀察到劑量限制性毒性。最常見的治療相關不良事件以輕度1級為主：口乾（70%）、貧血（53%）及疲勞（40%）。3級不良事件僅限於一名患者出現疼痛（3%）及一名患者出現淋巴細胞減少（3%）。無4級不良事件，無治療相關死亡，無劑量降低，亦無因毒性導致的治療終止。第二期臨床研究推薦的最高給藥劑量設定為7.4 GBq，與標準Lu-177 PSMA給藥劑量一致。各器官吸收劑量均在Lu-177 PSMA療法所報告的範圍之內，確認了額外的俄歇電子發射並未轉化為額外的正常組織毒性。前列腺特異性抗原（PSA）降低50%或以上；在40%的患者中觀察到PSA降低90%或以上。對於接受過大量前期治療的人群而言，這是一個引人注目的結果。在按RECIST標準具有可量度軟組織疾病的患者中，50%達到部分影像學緩解。中位影像學無惡化存活期為11.1個月，中位PSA無惡化存活期為9.0個月，中位隨訪時間為11.9個月。
4. Tb-161作為早期轉移性去勢抵抗性前列腺癌的願景
Tb-161最令人振奮、最具臨床變革意義的長期角色，或許不在於接受過最大量前期治療的人群——而在於轉移性去勢抵抗性前列腺癌的最早期階段。這一前瞻性願景植根於一個基本放射生物學原理：俄歇電子在腫瘤負荷最小時，其相對生物學優勢恰恰最為顯著。在早期mCRPC中——患者可能病灶體積小、在PSMA-PET成像上僅有有限數量的可檢測病灶，Tb-161俄歇電子額外的輻射能量對小腫瘤病灶的療效提升則最具臨床意義。
此外，VIOLET試驗所展示的安全性特徵——無劑量限制性毒性，耐受性特徵與已確立的Lu-177經驗高度相近——表明Tb-161可在治療序列中更早引入，用於前期治療較少、更有可能耐受並從完整放射配體療法週期中充分獲益的患者。與錒-225相比，Tb-161的良好耐受性在此情境下尤為關鍵：早期mCRPC患者通常預期存活期更長，累積毒性暴露的時間跨度更大，令Tb-161在作為一種高度活躍但毒性與Lu-177相約的前列腺癌放射配體治療，將會是可以良好管理的藥物嶄新治療方案。
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