FDA正式批准zenocutuzumab-zbco：NRG1融合陽性晚期膽管癌迎來全球首款靶向藥

2026年5月8日，美國食品及藥物管理局（FDA）透過國家優先審評券（CNPV）試點項目，正式加速批准雙特異性抗體zenocutuzumab-zbco，用於治療攜帶NRG1基因融合、既往全身治療後疾病進展的晚期不可切除或轉移性膽管癌成人患者。

這是全球首款獲批用於NRG1融合陽性膽管癌的靶向藥物，為這一罕見且難治的癌症亞型填補了治療空白。

***本藥物目前尚未在香港及中國內地獲得上市批准。有相關治療需求的患者，在經醫生面診評估後，可透過香港「指定藥物使用計劃（NPA）」申請相關治療用藥，有需要即可聯絡香港綜合腫瘤中心的客服查詢了解更多。

指定藥物使用計劃（Name Patient Access Program，簡稱NPA），俗稱「新藥綠色通道」，符合以下兩個情況的病人，可透過NPA使用這些創新癌症藥物：

1. 病人需要的創新藥物在香港仍未註冊，但在歐美或內地已上市。

2. 必須經香港的醫生（主要為臨床／腫瘤科專科醫生）診斷和評估後，確定病人的情況適合或有必要使用該項創新藥物。

1. 膽管癌：罕見且預後極差的惡性腫瘤

膽管癌（BTC）是起源於膽管上皮細胞的罕見肝膽系統惡性腫瘤，全球發病率呈逐年上升趨勢，侵襲性強、早期診斷率低。

• 治療現狀：手術切除是唯一潛在治癒手段，但僅約30%患者可手術，術後兩年復發率高達75%；晚期不可切除或轉移性患者，一線標準治療為吉西他濱加順鉑聯合方案，中位存活期僅約12個月，二線及後線治療選擇極為有限。

• NRG1融合亞型：NRG1基因融合是膽管癌的罕見驅動突變，主要見於肝內膽管癌（iCCA），在膽管癌中發生率約1%至3%，屬於「超罕見」分子亞型，此前無針對性靶向藥物獲批，患者預後極差。

美國癌症協會（ACS）數據顯示，2015年至2021年確診的膽管癌患者中，轉移性（遠處轉移）患者五年相對存活率僅2%，臨床亟需精準治療藥物突破存活瓶頸。

2. 藥物機制：全球首款HER2/HER3雙特異性抗體

zenocutuzumab-zbco是全球首款獲批的靶向HER2/HER3的雙特異性抗體，其作用機制精準針對NRG1融合驅動的腫瘤生長通路：

• NRG1蛋白可結合HER3受體，誘導HER2-HER3異二聚化，啟動下游PI3K/AKT等增殖、存活信號通路，驅動腫瘤發生與進展。

• zenocutuzumab-zbco可同時結合HER2與HER3，阻斷NRG1介導的HER2/HER3信號傳導，抑制腫瘤細胞增殖並誘導凋亡，實現對NRG1融合陽性腫瘤的精準抑制。

該藥物此前已獲FDA加速批准用於NRG1融合陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）和胰腺導管腺癌（PDAC），本次為新增膽管癌適應症，且獲FDA優先審評、突破性療法、孤兒藥三重資格認定，體現其針對未竟醫療需求的重大價值。

3. 臨床數據：eNRGy研究證實明確抗腫瘤活性

本次FDA批准基於全球多中心、開放標籤、單臂第一及第二期eNRGy研究（NCT02912949）的膽管癌隊列數據，研究結果發表於《臨床腫瘤學雜誌》（JCO）相關分析及FDA官方審評文件。

研究設計

• 入組人群：22名晚期不可切除或轉移性NRG1融合陽性膽管癌成人患者，均為既往全身治療後疾病進展；其中19名納入療效評估，18名為轉移性疾病，100%可評估原發灶患者為肝內膽管癌。

• 治療方案：zenocutuzumab-zbco 750 mg，靜脈輸注，每兩週一次，直至疾病進展或出現不可耐受毒性。

• 評估終點：主要終點為經盲法獨立中心審查（BICR）依據RECIST v1.1標準評估的客觀緩解率（ORR）與緩解持續時間（DOR）。

核心療效數據（n=19，BICR評估）

• 客觀緩解率（ORR）：36.8%（95%置信區間：16.3%至61.6%），其中完全緩解（CR）率5.3%，部分緩解（PR）率31.6%。

• 緩解持續時間（DOR）：2.8個月至12.9個月，28.6%的緩解患者持續緩解≥六個月。

• 疾病控制率（DCR，CR+PR+穩定疾病）達63.2%，多數患者治療後腫瘤縮小或維持穩定，顯示出明確的臨床益處。

安全性數據

在22名膽管癌患者中，zenocutuzumab-zbco安全性良好，不良反應多為第一至二級，可控可逆：

• 常見不良反應（發生率≥10%）：腹瀉（27%）、肌肉骨骼疼痛（23%）、疲勞（23%）、噁心（18%）、輸液相關反應（14%）。

• 無新的安全性信號，未發生治療相關死亡事件，安全性特徵與此前NSCLC、胰腺癌隊列一致。

4. 臨床意義：罕見亞型精準治療的里程碑

FDA本次批准zenocutuzumab-zbco用於NRG1融合陽性晚期膽管癌，具有三重臨床里程碑意義：

1. 填補治療空白：終結NRG1融合陽性膽管癌「無靶向藥可用」的歷史，為這一超罕見亞型提供首個精準治療選擇。

2. 驗證精準診療價值：再次證實基因檢測（NGS） 在晚期膽管癌診療中的核心地位——透過NGS檢測NRG1融合狀態，可篩選出適合靶向治療的患者，實現「精準分型、精準用藥」。

3. 為罕見癌種提供借鑑：基於生物標誌物的「腫瘤不限癌種」（tumor-agnostic）審批模式，為其他罕見癌症亞型的藥物研發與審評提供重要參考。

美國癌症協會（ACS）膽管癌治療指南明確指出，晚期不可切除或轉移性膽管癌患者，應常規進行NGS基因檢測，以明確是否存在NRG1、FGFR2、IDH1等可靶向驅動突變，指導精準治療選擇。

總結與展望

zenocutuzumab-zbco的獲批，是NRG1融合陽性膽管癌治療的重大突破，標誌着膽管癌精準治療進入新階段。

未來，隨着更多靶向藥物（如FGFR抑制劑、IDH1抑制劑）的獲批及聯合治療策略的探索，晚期膽管癌的治療格局將持續優化，「慢病化管理」有望成為新趨勢，為患者帶來更長存活與更好生活質素的希望。

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