宗爾替尼：HER2突變非小細胞肺癌治療新選擇

香港綜合腫瘤中心致力推動癌症防護, 治療和康復教育。我們亦會定期為大家按不同癌症類別，整理最新藥物臨床研究結果，及美國FDA新藥批准進度的文章。本期文章帶大家看宗格替尼（Zongertinib），目前正在美國食品藥品監督管理局(FDA)下以快速通道和突破性療法認定進行審查，用於評估本研究中的適應症。

宗格替尼（Zongertinib）——一種正在研究的口服、HER2選擇性、EGFR保留型酪氨酸激酶抑制劑，在晚期、經治HER2突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者中引發了持久反應並顯示出鼓舞的臨床療效。

Ia/Ib期Beamion LUNG-1試驗結果顯示，確認的客觀緩解率為71%，中位無進展生存期為12.4個月。研究人員強調了該藥物可控的安全性，野生型EGFR相關毒性發生率低，且未報告與藥物相關的間質性肺病，解決了既往HER2靶向藥物的關鍵局限性。 

宗格替尼（Zongertinib）這一可能改變臨床實踐的批准，將提供一種高效且安全性可控的治療選擇，並且將成為首個獲批用於HER2突變NSCLC患者的口服療法和唯一酪氨酸激酶抑制劑。

研究亮點

在 Beamion LUNG-1 試驗中，口服、HER2 選擇性酪氨酸激酶抑制劑宗瑞替尼在既往接受過治療的 HER2 激酶結構域突變的非小細胞肺癌患者中，確認的客觀緩解率為 71%，中位無進展生存期為 12.4 個月。

宗瑞替尼顯示出可控的安全性，野生型 EGFR 介導的毒性發生率較低，且無藥物相關間質性肺病的報導，解決了既往 HER2 靶向藥物的關鍵局限性。

背景

HER2 突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，一直迫切需要有效、耐受性佳且使用便捷的靶向治療方案。在 NSCLC 患者中，HER2 啟動突變約佔 2% – 4%，這類患者總體預後往往更差，腦轉移發生率也更高。

由於突變激酶結構域的結構複雜，且脫靶抑制野生型 EGFR（一種結構相關激酶）可能引發顯著毒性，開發針對 HER2 突變的有效酪氨酸激酶抑制劑困難重重。儘管像fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd）這樣的抗體 – 藥物偶聯物已展現出療效並獲得加速批准，但其伴隨的骨髓抑制、間質性肺病等毒性，在 NSCLC 患者群體中不容忽視。

研究方法

Beamion LUNG-1研究是一項多中心Ia/Ib期試驗，評估宗格替尼在經治的局部晚期或轉移性HER2突變NSCLC患者中的療效。基於Ia/Ib期劑量遞增研究，選定每日120 mg的劑量用於所呈現的擴展患者組。

結果聚焦於三個關鍵的經治患者組：

1 號患者組（n = 75）納入了既往未接受過 HER2 抗體 – 藥物偶聯物治療、存在酪氨酸激酶結構域（TKD）突變的患者；5 號患者組（n = 31）納入了既往接受過 HER2 抗體 – 藥物偶聯物治療、存在 TKD 突變的患者；3 號患者組（n = 20）納入了存在非 TKD 突變的患者。主要終點為客觀緩解率，1 號和 5 號患者組通過盲態獨立中心審查進行評估，3 號患者組通過研究者評估。次要終點包括緩解持續時間、疾病控制率和無進展生存期。

關鍵結果

在1 號患者組中，宗格替尼顯示出療效，確認的總體緩解率為71%，疾病控制率為96%。緩解出現迅速，中位緩解時間為1.4個月，中位緩解持續時間為14.1個月。該患者組的中位無進展生存期為12.4個月。 

宗格替尼還顯示出顱內活性證據。在1 號患者組中可評估腦轉移的27例患者中，顱內總體緩解率為41%，疾病控制率為81%。 

在5號患者組中，宗格替尼在預處理更充分的人群中顯示出活性，總體緩解率為48%。在22例先前接受過T-DXd治療的患者中，總體緩解率為41%。 

這一發現表明，宗格替尼可能對已對HER2導向的抗體-藥物偶聯物產生耐藥的患者有效，這可能是由於耐藥機制不重疊。該組別的中位緩解持續時間為5.3個月，中位無進展生存期為6.8個月。 

在3號患者組中，宗格替尼顯示出活性，總體緩解率為30%，疾病控制率為65%。在17例已知啟動型非TKD突變患者中，總體緩解率為35%。這是報導的非TKD HER2突變NSCLC人群中最大的酪氨酸激酶抑制劑數據集。在分析時，該患者組的緩解持續時間和無進展生存期尚未成熟。 

安全性

每日120 mg劑量的宗格替尼的安全性也被報告為可控且在所有患者組中一致。大多數藥物相關不良事件為1級或2級。3級或更高不良事件的發生率在1號患者組中為17%，在3號患者組中為25%，在5號患者組中為3%。野生型EGFR介導的毒性據報告極少，嚴重皮疹或腹瀉的發生率低。值得注意的是，所有組別中均未報告與藥物相關的間質性肺病病例。 

▶ 特殊毒性

野生型EGFR介導的毒性最小，嚴重皮疹或腹瀉發生率低。值得注意的是，在任何隊列中均未報告藥物相關間質性肺病。

▶ 嚴重不良事件

3級或以上不良事件發生率：

隊列1：17%

隊列3：25%

隊列5：3%

▶ 總體安全性

宗爾替尼在120mg每日一次的劑量下，安全性可管理且在所有隊列中一致。大多數藥物相關不良事件為1級或2級。

宗爾替尼目前正在美國食品藥品監督管理局(FDA)下以快速通道和突破性療法認定進行審查，用於評估本研究中的適應症。一項隨機III期試驗Beamion LUNG-2目前正在招募患者，以比較宗爾替尼與標準一線化療免疫聯合治療在晚期HER2突變NSCLC一線治療中的療效。

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