《NEJM》10年隨訪！揭示 CAR-T 細胞療法的長期效果

CD19靶向嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）細胞免疫療法，已納入復發、難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的標準挽救治療體系，但該療法輸注後的長期抗腫瘤療效持續性、遠期免疫穩態動態演變、遲發性不良反應、長期預後預測標誌物，缺乏10年及以上的超長週期循證醫學證據支撐。

2026年6月24日，美國賓夕法尼亞大學研究團隊於《新英格蘭醫學雜誌》發表第二期臨床試驗延長隨訪研究，針對 tisagenlecleucel（CTL019，4-1BB共刺激結構域 CD19 CAR-T）單次輸注組別開展中位10.1年隨訪，系統量化長期療效、復發時間特徵、遠期安全性及預後關聯生物學指標，為 CAR-T 術後長期臨床管理、患者預後分層提供高級別循證依據。

一. 研究設計與入組基線特徵

1. 研究類型與隨訪時限

本研究為單中心第二期臨床試驗事後延長隨訪分析，數據鎖定截止至2025年10月1日，整體隨訪區間7.9至11.5年，中位隨訪時長10.1年；採用 Kaplan-Meier 存活分析法評估存活終點，以 Aalen-Johansen 競爭風險模型校正非腫瘤死亡對療效終點的干擾。

2. 受試者基線情況

最終納入38名可評估復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤受試者，病理亞型分層為：瀰漫大B細胞淋巴瘤24名、濾泡性淋巴瘤14名。受試者中位既往系統治療線數為4線，逾半數受試者既往接受自體造血幹細胞移植，均屬於常規化療、挽救靶向治療失敗的高度難治病例，入組人群以歐美白種人為主。

3. 標準化干預方案

全部受試者僅接受單次自體 tisagenlecleucel 細胞輸注，預處理方案統一採用氟達拉濱聯合環磷酰胺淋巴細胞清除化療；細胞輸注完成後，受試者未接受鞏固化療、靶向維持治療，亦未進行 CAR-T 二次細胞輸注。該 CAR-T 產品依託慢病毒載體修飾自體T細胞，定向表達 CD19 抗原識別受體與 4-1BB 共刺激信號域。

4. 預設研究終點

① 主要終點：無淋巴瘤存活期（LFS），定義為細胞輸注至淋巴瘤復發、淋巴瘤特異性死亡的時間間隔；

② 次要終點：無惡化存活期（PFS）、總存活期（OS）、非復發相關死亡累積發生率、第二原發惡性腫瘤發生風險、外周血 CAR 轉基因細胞存續水平、體液免疫重建狀態。

二. 長期抗腫瘤療效客觀數據

1. 腫瘤復發時間分布規律

組別內所有淋巴瘤復發事件均發生於細胞輸注治療後5.4年以內；自5.4年隨訪節點至最長11.5年觀察終點，無新增腫瘤復發個案。其中濾泡性淋巴瘤末次復發發生於輸注後2.7年，惰性病理亞型的遠期復發終止窗口期更早，提示達到早期持續緩解後，腫瘤再啟動風險顯著下降。

2. 10年存活終點量化結果（附帶 95% 置信區間）

▶ 無淋巴瘤存活率（LFS）

· 瀰漫大B細胞淋巴瘤：32%（95% CI：14%至51%）

· 濾泡性淋巴瘤：47%（95% CI：20%至71%）

▶ 無惡化存活率（PFS）

· 瀰漫大B細胞淋巴瘤：17%（95% CI：5%至34%）

· 濾泡性淋巴瘤：29%（95% CI：9%至52%）

▶ 總存活率（OS）

· 瀰漫大B細胞淋巴瘤：17%（95% CI：5%至34%）

· 濾泡性淋巴瘤：50%（95% CI：23%至72%）

數據提示，濾泡性淋巴瘤接受該款 CAR-T 治療後的長期存活獲益優於瀰漫大B細胞淋巴瘤，單次細胞治療可使近半數濾泡性淋巴瘤患者維持10年無腫瘤負荷狀態。

3. 長期應答相關生物學特徵

① 實現10年持續緩解的受試者，外周血可穩定檢出功能性 CAR 轉基因細胞，CAR-T 細胞體內長期存續是維持持續性抗腫瘤效應的核心基礎；

② 長期應答人群中，44%受試者存在持續性B細胞再生障礙，CD19陽性成熟B細胞持續受抑，該體徵可作為 CAR-T 細胞持續活化、遠期應答穩定的無創參考標誌物；

③ 治療早期達到影像學完全緩解（CR），是獨立正向預測10年長期存活的臨床指標。

三. 十年遠期安全性與免疫遠期狀態評估

1. 遲發性血液系統毒性

僅5%受試者出現持續性第二至三級中性粒細胞減少，全程未觀測到遲發性持續性貧血、血小板減少。治療急性期出現的細胞因子釋放綜合症（CRS）、免疫效應細胞相關神經毒性（ICANS），均在輸注後數月內完全緩解，無遠期神經系統器質性後遺症、慢性造血功能衰竭表現。

2. 第二原發惡性腫瘤發生風險

10年第二原發惡性腫瘤累積發生率為21%，共計9例受試者新髮實體或血液系統腫瘤。研究原文明確說明：所有入組受試者前期接受多週期細胞毒性化療，無法區分繼發腫瘤誘因屬於 CAR-T 載體插入突變、既往曾接受化療或先天腫瘤遺傳易感傾向，暫無法判定為 CAR-T 治療直接相關不良反應。

3. 非復發相關死亡與遠期體液免疫缺陷

整體10年非復發相關死亡率為18%，剔除新冠病毒感染死亡病例後校正值為14%，死亡原因集中於慢性反覆感染、老年臟器功能退行性衰退、第二原發腫瘤，無 CAR-T 治療直接致死個案。存在持續性B細胞缺乏的長期緩解受試者中，42%需間斷接受靜脈免疫球蛋白輸注，以彌補體液免疫缺陷、降低感染風險；研究未觀測到廣泛性持續性T細胞免疫功能缺陷。

四. 研究臨床解讀與固有局限性

1. 臨床循證價值

① 首次通過10年超長隨訪證實，部分復發難治B細胞淋巴瘤患者可依託單次 tisagenlecleucel 輸注獲得持久性腫瘤控制，5.4年可作為遠期復發低危分界節點，可優化 CAR-T 術後長期隨訪監測頻次規劃；

② 明確持續性B細胞缺失、外周血 CAR 轉基因留存水平可作為無創預後監測指標，完善 CAR-T 術後長期隨訪評估體系；

③ 客觀區分侵襲性、惰性淋巴瘤的長期獲益差異，為不同病理亞型患者的治療優先級選擇提供循證支撐。

2. 研究客觀局限

① 單中心小樣本組別（38例），入組人群以歐美白種人為主，研究結論向亞裔人群外推需多中心大樣本組別驗證；

② 研究僅針對 4-1BB 共刺激結構域的 tisagenlecleucel 產品，結論無法直接推廣至 CD28 共刺激構型的其他 CD19 CAR-T 產品；

③ 未設置傳統挽救化療、自體造血幹細胞移植平行對照組，無法橫向對比不同挽救方案的遠期淨臨床獲益；

④ 未納入 CAR-T 聯合雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）聯合方案，無法評估聯合治療對長期存活率的提升作用。

五. 臨床實踐參考

1. 針對多線治療失敗的復發難治濾泡性淋巴瘤，CAR-T 可作為具備長期疾病控制潛力的挽救方案；瀰漫大B細胞淋巴瘤長期緩解佔比偏低，但仍是晚期難治病例有限的根治性備選方案；

2. CAR-T 細胞輸注後前5.4年為腫瘤復發高風險期，需規範影像學、流式微小殘留病聯合監測；超過該時間節點後，隨訪重心轉向感染防控、繼發腫瘤篩查、低丙種球蛋白血症管理；

3. 持續性B細胞再生障礙不屬於絕對不良預後信號，需結合 CAR 細胞外周留存水平綜合判斷預後，對合併低丙種球蛋白血症患者規範化免疫球蛋白替代治療，降低遠期感染風險。

結語

該項 NEJM 10年隨訪研究填補了 CD19 CAR-T 細胞療法超長週期遠期治療成效的循證空白，證實單次 tisagenlecleucel 輸注可使部分復發難治B細胞淋巴瘤獲得10年穩定腫瘤控制，遠期整體不良反應可控，同時劃定腫瘤復發時間閾值、預後關聯生物標誌物。

受限於樣本規模、人群種族構成、產品特異性，該結論仍需後續多中心前瞻性研究補充驗證，臨床應用需嚴格遵循藥品適應症分層，結合患者體能狀態、既往治療暴露史、基線免疫狀態個體化決策。

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