《NEJM》十年随访！揭示 CAR-T 细胞疗法的长期效果

CD19 靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞免疫疗法，已纳入复发、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的标准挽救治疗体系，但该疗法输注后的长期抗肿瘤疗效的持续性、远期免疫稳态动态演变、迟发性不良反应、长期预后预测标志物，缺乏10年及以上超长周期循证医学证据支撑。

2026年6月24日，美国宾夕法尼亚大学研究团队于《新英格兰医学杂志》发表Ⅱ期临床试验延长随访研究，针对 tisagenlecleucel（CTL019，4-1BB共刺激结构域 CD19 CAR-T）单次输注组别开展中位10.1年随访，系统量化长期疗效、复发时间特征、远期安全性及预后关联生物学指标，为CAR-T术后长期临床管理、患者预后分层提供高级别循证依据。

一. 研究设计与入组基线特征

1. 研究类型与随访时限

本研究为单中心Ⅱ期临床试验事后延长随访分析，数据锁定截止至 2025年10月1日，整体随访区间7.9～11.5年，中位随访时长10.1年；采用 Kaplan-Meier 生存分析法评估生存终点，以 Aalen-Johansen 竞争风险模型校正非肿瘤死亡对疗效终点的干扰。

2. 受试者基线情况

最终纳入38例可评估复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者，病理亚型分层：弥漫大B细胞淋巴瘤（LBCL）24例、滤泡性淋巴瘤（FL）14例。受试者中位既往系统治疗线数为4线，超半数受试者既往接受自体造血干细胞移植，均属于常规化疗、挽救靶向治疗失败的高度难治病例，入组人群以欧美白种人群为主。

3. 标准化干预方案

全部受试者仅接受单次自体 tisagenlecleucel 细胞输注，预处理方案统一采用氟达拉滨联合环磷酰胺淋巴细胞清除化疗；细胞输注完成后，受试者未接受巩固化疗、靶向维持治疗，亦未进行 CAR-T 二次细胞输注。该CAR-T产品依托慢病毒载体修饰自体T细胞，定向表达CD19抗原识别受体与4-1BB 共刺激信号域。

4. 预设研究终点

① 主要终点：无淋巴瘤生存期（LFS），定义为细胞输注至淋巴瘤复发、淋巴瘤特异性死亡的时间间隔；

② 次要终点：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、非复发相关死亡累积发生率、第二原发恶性肿瘤发生风险、外周血 CAR 转基因细胞存续水平、体液免疫重建状态。

二. 长期抗肿瘤疗效客观数据

1. 肿瘤复发时间分布规律

组别内所有淋巴瘤复发事件均发生于细胞输注治疗后5.4年以内；自5.4年随访节点至最长11.5年观察终点，无新增肿瘤复发病例。其中滤泡性淋巴瘤末次复发发生于输注后2.7年，惰性病理亚型的远期复发终止窗口期更早，提示达到早期持续缓解后，肿瘤再激活风险显著下降。

2. 十年生存终点量化结果（附带 95% 置信区间）

▶ 无淋巴瘤生存率（LFS）

• 弥漫大B细胞淋巴瘤：32%（95% CI：14%～51%）

• 滤泡性淋巴瘤：47%（95% CI：20%～71%）

▶ 无进展生存率（PFS）

• 弥漫大B细胞淋巴瘤：17%（95% CI：5%～34%）

• 滤泡性淋巴瘤：29%（95% CI：9%～52%）

▶ 总生存率（OS）

• 弥漫大B细胞淋巴瘤：17%（95% CI：5%～34%）

• 滤泡性淋巴瘤：50%（95% CI：23%～72%）

数据提示，滤泡性淋巴瘤接受该款CAR-T治疗后的长期生存获益优于弥漫大B细胞淋巴瘤，单次细胞治疗可使近半数滤泡性淋巴瘤患者维持十年无肿瘤负荷状态。

3、长期应答相关生物学特征

① 实现十年持续缓解的受试者，外周血可稳定检出功能性CAR转基因细胞，CAR-T细胞体内长期存续是维持持续性抗肿瘤效应的核心基础；

② 长期应答人群中，44%受试者存在持续性B细胞再生障碍，CD19阳性成熟B细胞持续受抑，该体征可作为CAR-T细胞持续活化、远期应答稳定的无创参考标志物；

③ 治疗早期达到影像学完全缓解（CR），是独立正向预测十年长期生存的临床指标。

三. 十年远期安全性与免疫远期状态评估

1. 迟发性血液系统毒性

仅5%受试者出现持续性2～3级中性粒细胞减少，全程未观测到迟发性持续性贫血、血小板减少。治疗急性期出现的细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS），均在输注后数月内完全缓解，无远期神经系统器质性后遗症、慢性造血功能衰竭表现。

2. 第二原发恶性肿瘤发生风险

10年第二原发恶性肿瘤累积发生率为21%，共计9例受试者新发实体或血液系统肿瘤。研究原文明确说明：所有入组受试者前期接受多周期细胞毒性化疗，无法区分继发肿瘤诱因属于CAR-T载体插入突变、既往曾接受化疗或先天肿瘤遗传易感倾向，暂无法判定为CAR-T治疗直接相关不良反应。

3. 非复发相关死亡与远期体液免疫缺陷

整体10年非复发相关死亡率为18%，剔除新冠病毒感染死亡病例后校正值为14%，死亡原因集中于慢性反复感染、老年脏器功能退行性衰退、第二原发肿瘤，无CAR-T治疗直接致死病例。存在持续性B细胞缺乏的长期缓解受试者中，42%需间断接受静脉免疫球蛋白输注，以弥补体液免疫缺陷、降低感染风险；研究未观测到广泛性持续性T细胞免疫功能缺陷。

四. 研究临床解读与固有局限性

1. 临床循证价值

① 首次通过 10 年超长随访证实，部分复发难治 B 细胞淋巴瘤患者可依托单次 tisagenlecleucel 输注获得持久性肿瘤控制，5.4 年可作为远期复发低危分界节点，可优化 CAR-T 术后长期随访监测频次规划；

② 明确持续性 B 细胞缺失、外周血 CAR 转基因留存水平可作为无创预后监测指标，完善 CAR-T 术后长期随访评估体系；

③ 客观区分侵袭性、惰性淋巴瘤的长期获益差异，为不同病理亚型患者的治疗优先级选择提供循证支撑。

2. 研究客观局限

① 单中心小样本组别（38例），入组人群以欧美白种人为主，研究结论向亚裔人群外推需多中心大样本组别验证；

② 研究仅针对4-1BB共刺激结构域的 tisagenlecleucel 产品，结论无法直接推广至CD28共刺激构型的其他CD19 CAR-T产品；

③ 未设置传统挽救化疗、自体造血干细胞移植平行对照组，无法横向对比不同挽救方案的远期净临床获益；

④ 未纳入CAR-T联合双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）联合方案，无法评估联合治疗对长期生存率的提升作用。

五. 临床实践参考

1. 针对多线治疗失败的复发难治滤泡性淋巴瘤，CAR-T可作为具备长期疾病控制潜力的挽救方案；弥漫大B细胞淋巴瘤长期缓解占比偏低，但仍是晚期难治病例有限的根治性备选方案；

2. CAR-T细胞输注后前5.4年为肿瘤复发高风险期，需规范影像学、流式微小残留病联合监测；超过该时间节点后，随访重心转向感染防控、继发肿瘤筛查、低丙种球蛋白血症管理；

3. 持续性B细胞再生障碍不属于绝对不良预后信号，需结合CAR细胞外周留存水平综合判断预后，对合并低丙种球蛋白血症患者规范化免疫球蛋白替代治疗，降低远期感染风险。

结语

该项NEJM十年随访研究填补了CD19 CAR-T细胞疗法超长周期远期治疗成效的循证空白，证实单次 tisagenlecleucel 输注可使部分复发难治B细胞淋巴瘤获得十年稳定肿瘤控制，远期整体不良反应可控，同时划定肿瘤复发时间阈值、预后关联生物标志物。

受限于样本规模、人群种族构成、产品特异性，该结论仍需后续多中心前瞻性研究补充验证，临床应用需严格遵循药品适应症分层，结合患者体能状态、既往治疗暴露史、基线免疫状态个体化决策。

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