Zenocutuzumab獲FDA突破性療法認定！用於治療帶有NRG1基因融合、晚期且無法手術切除或已轉移的膽管癌成人患者

美國食品藥品監督管理局（FDA）已授予Zenocutuzumab突破性療法認定，用於治療帶有NRG1基因融合、屬晚期且無法手術切除或已轉移的膽管癌成人患者。

Zenocutuzumab是一種雙特異性抗體藥物，能同時阻截HER2及HER3的結合，並阻止NRG1融合蛋白與HER3的相互作用，從源頭中斷異常訊號通路，從而抑制腫瘤生長。

對於NRG1陽性晚期膽管癌患者而言，這是一類罕見且具高度侵襲性的疾病，治療選項有限。該項認定突顯了有效治療的迫切需求，亦確認Zenocutuzumab在滿足重大臨牀未被滿足需求方面的潛力。

*FDA的突破性療法認定旨在加速研發及審批在嚴重或危及生命疾病中，較現有療法具顯著改善潛力的藥物。

授予依據

FDA此次授予Zenocutuzumab突破性療法認定，乃基於第二期eNRGy臨牀試驗（編號NCT02912949）的結果。更新數據於2025年AACR-NCI-EORTC分子靶點國際學術大會上公布，相關數據亦將作為該藥於2026年向FDA遞交補充生物製劑許可申請（sBLA）的依據。

關於eNRGy試驗

這是一項全球多中心的1/2期研究，旨在評估Zenocutuzumab於晚期NRG1陽性實體瘤患者中的療效，包括膽管癌、胰腺導管腺癌及非小細胞肺癌（NSCLC）。

入組患者須年滿18歲，確診為晚期或轉移性、帶有NRG1基因融合的實體瘤，且已接受或無法接受標準治療方案；ECOG體能評分須介乎0至2（代表患者身體狀況良好，能自理日常生活，適合接受系統性治療）。

所有患者接受Zenocutuzumab 750毫克靜脈輸注（每兩星期一次，歷時約兩小時）治療，直至疾病惡化或出現不可接受的毒性反應。首次輸注需延長至四小時，並配合退燒藥、抗組胺藥及糖皮質激素，以減低輸液相關反應（IRR）。腫瘤評估每八星期進行一次。

研究的主要終點為客觀緩解率（ORR）；次要終點包括緩解持續時間（DOR）、臨牀受益率（CBR）、無惡化存存貨（PFS）及安全性。

患者平均年齡為57.5歲（23至82歲），女性佔55%。ECOG評分為0者佔63%，主要病灶為肝內膽管癌（82%）。大部分患者屬第四期（95%），其中82%因疾病進展而停止治療。

治療史方面，89%的患者曾接受全身治療，包括化療（84%）、免疫治療（16%）、抗VEGF治療（5%）及經動脈化療栓塞（5%）。既往治療線數平均為一線（範圍0至4線），自確診轉移性疾病至入組平均時間為9.3個月。

2025年AACR-NCI-EORTC分子靶點國際學術大會重點展示了膽管癌患者的相關數據。共有22名患者納入安全性分析，其中3人因既往接受HER3靶向治療或存在其他驅動基因突變被排除，最終有效性分析共納入19人。

研究結果

• 客觀緩解率（ORR）為37%，即37%的患者腫瘤明顯縮小或完全消失。

• 臨牀受益率（CBR）為58%，代表58%的患者病情顯著改善或穩定（包括完全緩解、部分緩解或疾病穩定）。

• 治療平均持續時間為9.2個月。

• 平均起效時間為1.9個月。

• 平均緩解持續時間（DOR）為7.4個月，代表對治療有反應的患者，其腫瘤平均可受控約7.4個月。

• 平均無惡化存活期（PFS）為9.2個月，即一半患者在9.2個月內病情未惡化。

• 6個月無惡化存活率（PFS率）為64.7%，代表接受治療後6個月時，約六成半患者病情未有惡化。

• 12個月無惡化存活率為21.8%，意味着接受治疗后12个月时，有21.8%的患者病情没有进展或恶化。

• 於平均隨訪15.2個月時，總生存期（OS）尚未達到，意味大多數患者仍然存活，療效仍在觀察中。

• 12個月整體生存率為80.5%。

• 18個月整體生存率為67.1%。

➤於可評估CA19-9（癌抗原19-9，一種糖類腫瘤標誌物）的患者中（共16人）：

• 所有患者血清水平均下降，顯示腫瘤標誌物CA19-9濃度普遍降低。

• 其中68.8%（11人）血清水平下降超過50%，且改善於治療一個月後已出現，反映藥物起效迅速、抑瘤效果顯著。

➤於可評估CEA（癌胚抗原，一種常用腫瘤標誌物）的患者中（共11人）：

• 63.6%（7人）血清水平下降超過50%，同樣於治療一個月後出現。

安全性

• 安全性方面與整體eNRGy研究人群一致。

• 大多數治療相關不良事件屬輕至中度（1至2級），包括：貧血（45%，其中嚴重3至4級佔14%）、腹瀉（41%，無3至4級）、低鎂血症（27%，3至4級9%）、腹痛（27%，3至4級5%）、咳嗽、疲勞及噁心（各27%，均屬輕度）、谷丙轉氨酶升高（23%，3至4級5%）等。

• 共有5名患者（23%）出現嚴重不良事件，但均與藥物無關。

• 無因毒性停藥或5級不良事件（死亡）。

• 1名患者出現三級以上貧血，2名患者出現輕度輸液反應（1至2級）。

專家評論

雖然NRG1融合屬罕見，但在膽管癌中是一種可被精準靶向的驅動基因。2024年12月，Zenocutuzumab已獲FDA加速批准，用於治療帶有NRG1融合的晚期非小細胞肺癌及胰腺腺癌患者。此次eNRGy試驗的新數據顯示，該藥亦有望成為NRG1融合陽性膽管癌患者的重要治療選擇。

Zenocutuzumab已獲批適應症

2024年12月4日，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准Zenocutuzumab，用於接受過系統性治療後、帶有NRG1基因融合的晚期不可切除或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）或胰腺腺癌成人患者。

Zenocutuzumab的加速批准基於客觀緩解率（ORR）及緩解持續時間（DOR）數據；持續批准須基於後續確認性研究結果而定，以進一步確認其臨床實效。

資料來源：
[1]https://www.onclive.com/view/fda-grants-fast-track-designation-to-zenocutuzumab-in-nrg1-cholangiocarcinoma
[2]https://www.partnertx.com/zenocutuzumab-zbco-granted-fda-breakthrough-therapy-designation-for-nrg1-cholangiocarcinoma-data-highlighting-potential-of-zenocutuzumab-zbco-in-nrg1-cholangiocarcinoma-to-be-presented-at-aacr-nci/

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