FDA快速通道资格授予新型免疫联合方案，用于MSS转移性结直肠癌

1. 核心要点速览

• 一种新型抗CTLA-4单抗与PD-1抑制剂的联合方案，因II期临床研究显示出积极疗效与良好安全性，被美国监管机构授予“快速通道资格”。

• 该抗CTLA-4单抗采用“肿瘤微环境选择性激活”的掩蔽设计，有望在提高给药剂量的同时降低系统性毒性。

• 该策略为传统免疫治疗反应不佳的微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌患者提供了新的潜在治疗方向。

2. 快速通道资格授予背景

FDA近日授予muzastotug（ADG126）联合pembrolizumab用于治疗无活动性肝转移的MSS转移性结直肠癌（mCRC）成人患者以快速通道资格。

该决定基于一项正在进行的II期临床试验所积累的疗效与安全性数据，相关更新结果已在2025年ASCO年会上公布。快速通道资格的授予，旨在加速具有潜在临床价值、可满足重大未满足医疗需求的创新疗法的研发与审评进程。

与微卫星高度不稳定型（MSI-H）结直肠癌不同，MSS mCRC对传统免疫检查点抑制剂普遍反应有限，长期以来缺乏有效的免疫治疗方案。

Muzastotug是一种掩蔽型抗CTLA-4IgG1单克隆抗体，其关键设计特点在于：

• 通过可切割的掩蔽肽段，使抗体主要在肿瘤微环境中被激活。

• 结合特定表位阻断CTLA-4功能，增强T细胞启动。

• 同时通过增强抗体依赖的细胞毒作用或吞噬作用，降低肿瘤免疫抑制性调节性T细胞水平。

这一设计使其在与PD-1抑制剂联合使用时可耐受更高剂量，在理论上兼顾疗效提升与系统性免疫毒性降低，为MSS结直肠癌患者提供了新的免疫调控路径。

3. 当前临床研发进展

目前的随机II期研究设计如下：

患者随机接受10mg/kg或20mg/kg剂量的muzastotug，联合pembrolizumab；采用诱导-维持给药策略；不设置单药对照组，每个剂量组计划入组约30例患者。

入组标准包括：

年龄≥18岁的MSS mCRC患者；ECOG体能状态评分0–1分；至少存在1个可测量病灶（RECIST1.1）；器官功能良好，并在入组前2年内有肿瘤组织样本。主要研究终点涵盖最大耐受剂量、推荐II期剂量、安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性评估。

4. 疗效与安全性数据

在ASCO年会上公布的数据显示：10mg/kg剂量组（n=29）；客观缓解率（ORR）：17%；疾病控制率（DCR）：76%；6个月临床获益率：38%；中位无进展生存期（PFS）：4.8个月；中位缓解持续时间（DOR）：6.2个月；20mg/kg剂量组（n=21），ORR：29%，DCR：81%；中位PFS尚未达到；6个月PFS率约50%；在中位随访17.8个月时，整体中位总生存期（OS）达到19.4个月。

5. 安全性概况

治疗相关不良事件在两个剂量组中均较为常见，但整体可控：常见不良反应包括瘙痒、腹泻、甲状腺功能减退、乏力及肾上腺功能不全；未观察到剂量限制性毒性；未出现4级或5级治疗相关不良事件；因不良反应导致的治疗中断率仅约4%。

6. 下一步计划

基于当前研究结果及监管机构反馈，注册性III期临床试验预计于2027年启动，主要终点为总生存期（OS）；次要终点包括无进展生存期、缓解持续时间及客观缓解率；对照组将采用当前标准治疗方案。

在免疫治疗长期“难以攻克”的MSS转移性结直肠癌领域，基于掩蔽抗CTLA-4抗体的联合免疫策略正逐步显现出临床潜力。

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