NEJM首发 | Setidegrasib为KRAS G12D突变肺癌/胰腺癌提供新治疗方向

2026年3月25日，《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表了首款靶向 KRAS G12D 的蛋白降解剂 Setidegrasib（ASP3082）的Ⅰ期临床研究结果。该研究由全球多中心团队开展，安斯泰来制药资助，旨在评估药物在既往经治的晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者中的安全性、药代动力学及抗肿瘤活性，为这一尚无获批靶向治疗的突变亚型提供了重要的临床数据支撑。

KRAS G12D 是 KRAS 突变中常见的亚型，在5%的非小细胞肺癌（NSCLC）、40%的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中存在。Setidegrasib 作为同类首创的蛋白降解剂，通过识别 KRAS G12D 突变蛋白与 E3 泛素复合体的 VHL 蛋白，使突变蛋白泛素化并被蛋白酶体降解，其独特的作用机制为该靶点的治疗开辟了新路径。

本次Ⅰ期临床研究（临床试验注册号：NCT05382559）为开放标签设计，共入组203例既往接受过标准治疗的晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者，研究的主要终点为评估剂量限制性毒性及不良事件，确定 Ⅱ 期推荐剂量（RP2D），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等抗肿瘤疗效指标。研究最终确定600mg每周1次静脉注射为 Setidegrasib 的Ⅱ期推荐剂量，该剂量下的安全性与疗效数据为核心研究结果，具体如下：

1. 安全性特征：不良反应可控，治疗耐受性良好

在接受600mg剂量的76例患者中，安全性数据显示药物整体耐受性良好：所有患者均出现治疗中不良事件，其中3级及以上不良事件发生率为42%；93%的患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），无致命性治疗相关毒性。

最常见的治疗相关不良事件为一短暂输注相关反应（80%）和恶心（30%），输注相关反应主要表现为首次给药后的皮疹、瘙痒或荨麻疹，且后续发生率逐渐降低，临床可通过抗组胺药物对症缓解。研究中仅2例患者因不良事件停药，治疗相关停药率低，提示药物适合长期给药。

2. 非小细胞肺癌亚组：36%客观缓解率，中位PFS达8.3个月

45例接受600mg剂量的晚期 KRAS G12D 突变 NSCLC 患者，均为转移性癌症且既往至少接受过1线标准治疗，中位既往系统性治疗线数为2线（范围1-5线）。该亚组疗效数据显示：

· 客观缓解率（ORR）为36%（95% CI：22-51），即36%的患者肿瘤实现部分缓解； 

· 疾病控制率（DCR）为84.4%，提示多数患者病情可得到有效控制； 

· 中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月（95% CI：4.1 – 未估算）； 

· 预估12个月总生存率（OS）为59%（95% CI：40-74）。 

该亚组的中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，提示药物的抗肿瘤活性具有持久性，为经治晚期 KRAS G12D 突变 NSCLC 患者提供了新的治疗选择。

3. 胰腺导管腺癌亚组：后线治疗显活性，中位OS达10.3个月

21例接受600mg剂量的转移性胰腺导管腺癌患者，均为二线或三线治疗人群，其中67%为三线治疗，即大部分患者经多次标准治疗失败，属于临床难治性人群。该亚组疗效数据显示：

· 客观缓解率（ORR）为24%（95% CI：8-47）； 

· 中位无进展生存期（mPFS）为3.0个月（95% CI：1.4-6.9）； 

· 中位总生存期（mOS）为10.3个月（95% CI：4.2-13.0）。 

胰腺导管腺癌因恶性程度高、治疗手段有限，三线治疗后的传统化疗疗效较差，Setidegrasib在该人群中展现的抗肿瘤活性，为晚期 KRAS G12D 突变胰腺导管腺癌患者填补了治疗空白。

4. 研究结论与后续研究方向

本次Ⅰ期临床研究得出明确结论：Setidegrasib在既往经治的晚期 KRAS G12D 突变非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌患者中，展现出明确的抗肿瘤活性，且因不良事件导致的治疗停药率极低，药物整体安全性可控。

基于本次Ⅰ期研究的积极结果，Setidegrasib的全球Ⅲ期临床研究已启动并进入患者招募阶段，后续将进一步验证药物在单药及联合治疗中的疗效，同时探索药物在结直肠癌等其他 KRAS G12D 突变实体瘤中的应用价值。此外，研究团队还将开展生物标志物分析，明确药物疗效的预测因子，为实现精准个体化治疗提供依据。

5. 临床意义

本次发表于NEJM的研究结果，是 KRAS G12D 突变靶向治疗领域的重要突破：一方面验证了蛋白降解剂靶向 KRAS G12D 的可行性，打破了该靶点长期以来的治疗困境，为后续 KRAS 靶向药物研发提供了新的技术路径；另一方面，Setidegrasib在经治晚期肺癌和胰腺癌患者中展现的疗效与安全性，为临床治疗提供了新的选择，尤其为缺乏有效治疗手段的 KRAS G12D 突变患者带来了新的希望。

目前，针对 KRAS 突变的靶向治疗仍在快速发展，从最初的 “不可成药” 到如今 G12C 抑制剂的获批、G12D降解剂的临床突破，为肿瘤精准治疗带来了更多可能。后续随着大样本 Ⅲ 期临床研究的开展，有望为 Setidegrasib 的临床应用提供更充分的证据，进一步推动 KRAS G12D 突变实体瘤的治疗进展。

资料来源：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2600752

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