患癌后易患带状疱疹？还是带状疱疹后易患癌？

以下文章来源于一嘉医课 ，作者CHENG KT

带状疱疹是由长期潜伏于脊髓后根神经节或颅神经节内的水痘-带状疱疹病毒再激活所致的常见皮肤感染，多见于50岁以上人群、任何原因所致免疫功能低下、患有系统性疾病（糖尿病、肾病等）、具有遗传易感性的人群。

其中，免疫功能低下的人群包括HIV感染、长期使用糖皮质激素、恶性肿瘤（尤其是淋巴增生性）或化疗后患者。以下我们先通过Klee G 等发表于BMJ的1则案例[1]，来进一步了解带状疱疹与恶性肿瘤之间错综复杂的关系，以解答题目中关于“先有鸡还是先有蛋”的深度灵魂拷问。

乳腺癌治疗后带状疱疹，却归咎于肺癌？

这是一位因急性起病的前额无痛、瘙痒性皮疹3日就诊的70多岁女性，皮疹经局部糖皮质激素治疗后加重。患者曾于8年前接受乳腺癌手术、放化疗，此前肿瘤科随访均无异常。

患者无HIV感染的危险因素，无吸烟史，无呼吸道症状。查体可见多处形态单一的以红斑为基底的糜烂，沿双侧三叉神经V1分支走形分布，并跨越前额中线，Hutchinson征阴性（即鼻尖或鼻翼不受累）。

此外，前胸可见多个荨麻疹样斑块，部分伴有水疱，跨越数个胸段皮节。除了淋巴细胞计数1.01稍低于正常（1.1-4.0），患者的血常规未见异常，血清学和组织学检查除外自身免疫性大疱性皮肤病。PCR检测证实带状疱疹病毒呈阳性。

此外，除了右乳房切除术后改变，胸片意外发现，患者的左肺上叶存在边界清晰的圆形肿块（白色箭头），无胸腔积液、气胸或纵隔淋巴结肿大的征象。

CT扫描、全身PET-CT扫描、组织学最终证实诊断为左肺上叶原发性肺腺癌（HER2和PD-L1阴性）伴淋巴结转移，无弥漫性转移的证据，患者计划接受肺叶切除术+辅助化疗。

另一方面，胸部皮损活检证实为带状疱疹，因此考虑诊断为播散性带状疱疹，静脉注射高剂量阿昔洛韦后皮损缓解，更昔洛韦眼凝胶用于右眼树突状溃疡。

恶性肿瘤后带状疱疹风险

由于化疗、心理应激、手术或放疗造成的身体创伤，恶性肿瘤患者可能产生细胞介导的免疫抑制，因此恶性肿瘤后带状疱疹的发生风险增加。某些恶性肿瘤与带状疱疹的关系可能更为密切，尤其是诊断恶性肿瘤后2年内和年轻人（有趣的是，随着年龄的增长，血液和实体恶性肿瘤患者发生带状疱疹风险均下降）[2]。

2017年，一项研究共纳入192081例成人带状疱疹（对照组732035例）以探讨某些恶性肿瘤后带状疱疹的发生风险。结果发现，整体上恶性肿瘤与带状疱疹风险呈正相关关系（校正OR 1.29），尤其是血液系统恶性肿瘤（骨髓瘤、淋巴瘤和白血病）与带状疱疹相关性更强（OR 2.46），实体恶性肿瘤中正相关性最强者属中枢神经系统恶性肿瘤（OR 2.31）[2]。

此外，证据显示，肺癌、口腔癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌均与带状疱疹发病风险增加有关，但相关性差异较大[2]。 

值得一提的是，新冠病毒的肆虐与新冠疫苗接种似乎也在恶性肿瘤后带状疱疹的发病中“参了一脚”。例如2021年Toscani I等报道了年龄分别为81岁、61岁的女性乳腺癌长期存活者（手术治疗时间分别在9年、16年前）接种复必泰疫苗后24天、2天后手术瘢痕周围发生带状疱疹[3]。

带状疱疹后恶性肿瘤风险

除了上述为人所熟知的恶性肿瘤后带状疱疹风险升高，带状疱疹与后续恶性肿瘤风险的关系同样令人瞩目。迄今为止，已有数项大规模的研究表明，带状疱疹患者发生隐匿性血液淋巴系统恶性肿瘤的风险增加。

这包括2012年台湾一项研究对象为42498例带状疱疹患者的回顾性队列研究，结果表明既往带状疱疹感染是后续发生血液淋巴系统恶性肿瘤的独立危险因素[4-10]。

2017年的一项系统综述和荟萃分析纳入涉及所有恶性肿瘤类型的46项研究，结果表明，带状疱疹患者发生恶性肿瘤的整体风险升高42%（相对风险），具体而言，隐匿性血液系统恶性肿瘤风险最高（升高60%）。带状疱疹后1年内患癌的整体风险甚至升高83%，然而也应注意到，绝对风险较低（0.7-1.8%）限制了这一方面的临床意义[4]。

然而，一些韩国学者发现在上述研究中，如果考虑对照组，与无带状疱疹患者相比，实际上带状疱疹患者的后续患癌整体风险并不高，并在2019年发表了一项纳入784409例带状疱疹患者、784409例无带状疱疹者作为对照组的全国性回顾性队列研究。

结果表明，两组发病风险极为接近（7.6/1000人年 vs 7.7/1000人年），带状疱疹肝癌或喉癌风险呈负相关关系，但值得肯定的是，一些血液淋巴系统恶性肿瘤（多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤） 风险显著升高[5]。

不仅如此, 带状疱疹后遗神经痛的患者发生血液淋巴系统恶性肿瘤的风险进一步升高[7]。

更值得称道的是，澳洲一项纳入241497名成年人、随访1760481人年的前瞻性队列研究同时探究了恶性肿瘤诊疗之前与之后的带状疱疹风险。结果同样支持的是，与无癌症者相比，血液系统、实体恶性肿瘤患者后续发生带状疱疹的风险升高（分别为3.74倍、1.30倍），实体癌患者增加的风险似乎在很大程度上与接受化疗有关。而在癌症诊疗之前，血液淋巴系统恶性肿瘤患者发生带状疱疹风险有所增加（诊疗前1-2年为2.01倍），而实体癌患者并未增加[8]。

带状疱疹后易感血液系统恶性肿瘤的原因           

尽管目前带状疱疹后易感血液淋巴系统恶性肿瘤的具体发病机制尚未完全明确，但可能与下列因素有关[4，9]：

1. 与年龄相关的免疫系统紊乱可能导致水痘-带状疱疹病毒的再激活，同时对癌症的有效免疫监测功能下降。

2. 恶性肿瘤可能在出现临床表现之前数月甚至数年未被发现，尤其是血液系统恶性肿瘤可能导致B细胞和T细胞的数量和功能下降，此时肿瘤导致的免疫功能紊乱已经可能在临床前无症状阶段诱发带状疱疹。即使在带状疱疹后 5-10年，血液系统恶性肿瘤的风险也会增加，提示这种免疫抑制作用可能比癌症诊断早几年。

3. 细胞免疫功能对抑制水痘-带状疱疹病毒复制与致癌等过程至关重要，癌症的发生可能涉及免疫缺陷。事实上，已知数种人类疱疹病毒通过促炎作用、免疫逃避和免疫抑制等直接参与肿瘤的发生（如EB 病毒和 Burkitt 淋巴瘤）亚临床和临床水痘带状疱疹病毒的再激活亦可能加重癌前遗传损伤或引发肿瘤转化。

小结

综上所述，由于恶性肿瘤本身或化疗导致的免疫功能受损，恶性肿瘤患者容易发生带状疱疹的现象并非新鲜事物。除此之外，带状疱疹与后续恶性肿瘤的风险同样令人瞩目，带状疱疹可能是隐匿性恶性肿瘤的标志物。

基于目前的证据，带状疱疹患者后续发生血液淋巴系统恶性肿瘤的风险显著升高。另一方面，关于带状疱疹患者是否应接受相关癌症筛查以获得早期诊治以改善预后的问题，尚缺乏充分研究证据。         

  参考文献：

[1] Klee G, Langan EA. Just an odd rash?.BMJ. 2020;371:m4032. Published 2020 Nov 11. doi:10.1136/bmj.m4032

[2] Hansson E, Forbes HJ, Langan SM, Smeeth L, Bhaskaran K. Herpes zoster risk after 21 specific cancers: population-based case-control study.Br J Cancer. 2017;116(12):1643-1651. doi:10.1038/bjc.2017.124

[3] Toscani I, Troiani A, Citterio C, Rocca G, Cavanna L. Herpes Zoster Following COVID-19 Vaccination in Long-Term Breast Cancer Survivors.Cureus. 2021;13(10):e18418. Published 2021 Oct 1. doi:10.7759/cureus.18418

[4] Schmidt SA, Mor A, Schønheyder HC, Sørensen HT, Dekkers OM, Cronin-Fenton D. Herpes zoster as a marker of occult cancer: A systematic review and meta-analysis.J Infect. 2017;74(3):215-235. doi:10.1016/j.jinf.2016.11.005

[5] Kim M, Han K, Yoo SA, Lee JH. Herpes Zoster and Subsequent Cancer Risk: A Nationwide Population-Based Cohort Study in Korea.Dermatology. 2021;237(1):73-78. doi:10.1159/000505911

[6] Liu YC, Yang YH, Hsiao HH, et al. Herpes zoster is associated with an increased risk of subsequent lymphoid malignancies – a nationwide population-based matched-control study in Taiwan.BMC Cancer. 2012;12:503. Published 2012 Oct 31. doi:10.1186/1471-2407-12-503

[7] Sim JH, Cho HS, Kim YD, et al. The Association between Herpes Zoster and Increased Cancer Risk: A Nationwide Population-Based Matched Control Study.Curr Oncol. 2021;28(4):2720-2730. Published 2021 Jul 17. doi:10.3390/curroncol28040237

[8] Qian J, Heywood AE, Karki S, et al. Risk of Herpes Zoster Prior to and Following Cancer Diagnosis and Treatment: A Population-Based Prospective Cohort Study.J Infect Dis. 2019;220(1):3-11. doi:10.1093/infdis/jiy625

[9] Mahale P, Yanik EL, Engels EA. Herpes Zoster and Risk of Cancer in the Elderly U.S. Population.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(1):28-35. doi:10.1158/1055-9965.EPI-15-1033

[10] Choi HG, Zehnder JL, Lee YK, Lim H, Kim M. Increased risk of lymphoid malignancy in patients with herpes zoster: a longitudinal follow-up study using a national cohort.BMC Cancer. 2019;19(1):1148. Published 2019 Nov 27. doi:10.1186/s12885-019-6349-y

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