研究实锤熬夜致癌机制：LILRB4激活导致免疫荒漠，乳腺癌风险飙升

上夜班、频繁跨时区飞行、熬夜刷手机——这些打乱作息的行为早已不是单纯让人疲惫那么简单。最新研究证实，昼夜节律紊乱（CRD）不仅会削弱免疫力，更会直接驱动侵袭性乳腺癌的发生与转移。

在《Oncogene》发表的一篇重磅研究首次揭示了背后的核心机制：昼夜节律紊乱会通过激活免疫抑制分子LILRB4，将肿瘤微环境变为“免疫荒漠”，同时为针对性治疗指明了新方向。

昼夜节律是人体自带的24小时生物钟，它不仅调节睡眠，更协调激素释放、组织修复和免疫系统的肿瘤监视功能，是身体的“健康调度中心”。当这一节律被长期打乱，身体的自然防御体系就会出现漏洞。据统计，12%到35%的美国人生活不规律，而流行病学研究早已发现，这类人群的乳腺癌风险比常人高出约50%，但具体机制一直是未解之谜。

为破解这一谜题，研究团队采用基因工程小鼠模型（会自发发展为三阴性乳腺癌，TNBC）展开实验：一组小鼠维持正常12小时光照/12小时黑暗（LD 12:12）作息，另一组则通过每两天提前8小时光照的方式，模拟不规律熬夜导致的昼夜节律紊乱。

结果令人震惊：正常作息组小鼠约22周才出现明显肿瘤，而昼夜节律紊乱组在18周就检测到癌症迹象，肿瘤出现时间提前近20%；更危险的是，紊乱组的肿瘤侵袭性更强，肺部转移灶数量显著增多，且白蛋白/球蛋白比值（AGR）明显降低——这一指标降低意味着癌症预后更差。

进一步研究发现，昼夜节律紊乱的危害不止于加速肿瘤生长，更会从根源上破坏乳腺组织结构。长期紊乱的小鼠，乳腺导管分支减少、末端芽体数量下降，同时出现导管增生、肌上皮细胞层断裂等癌前病变特征，相当于为癌症发生“铺平了道路”。

更关键的是，紊乱会重塑肿瘤微环境，将原本能对抗癌症的“免疫战场”变成“免疫荒漠”：它会减少抗肿瘤的M1型巨噬细胞和CD8⁺细胞毒性T细胞浸润，同时增加具有免疫抑制作用的M2型巨噬细胞、调节性T细胞（Treg）和髓系来源抑制细胞（MDSC），让免疫系统“视而不见”，癌细胞得以肆意增殖。

研究团队通过单细胞RNA测序等技术，终于锁定了核心关键分子——白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4）。正常情况下，LILRB4能适度抑制过度炎症、保护健康组织，但在昼夜节律紊乱的肿瘤中，它被异常激活，成为免疫系统的“关闭开关”。

实验显示，紊乱组小鼠的乳腺组织和肿瘤中，LILRB4表达水平显著升高，它会通过非经典WNT信号通路，激活JNK-c-FOS-c-MAF信号轴，最终上调ARG1等免疫抑制分子，进一步强化“冷肿瘤”特征——这类肿瘤因缺乏免疫细胞浸润，对常规治疗反应不佳，转移风险更高。

更令人振奋的是，针对LILRB4的靶向治疗展现出显著效果。研究人员给昼夜节律紊乱的小鼠注射抗LILRB4抗体后发现，虽然肿瘤体积变化不大，但肺部转移灶数量大幅减少，同时肿瘤微环境的免疫抑制状态得到明显改善：Treg细胞比例下降，ARG1表达被抑制，免疫系统重新获得了对抗癌细胞的能力。这一发现证实，LILRB4是连接昼夜节律紊乱与乳腺癌转移的关键纽带，也是极具潜力的治疗靶点。

为验证研究的临床相关性，团队分析了人类乳腺癌患者的TCGA数据集，发现三阴性乳腺癌患者的肿瘤组织中，核心生物钟基因（如PER1、PER2、CRY1）表达显著下调，且恶性细胞的昼夜节律紊乱评分远高于非恶性细胞，证实小鼠模型的发现同样适用于人类。这意味着，昼夜节律紊乱并非仅与癌症风险相关，而是会主动驱动癌症进展，尤其对侵袭性强、死亡率高的三阴性乳腺癌影响更为显著。

“癌症会计时，当内部时钟紊乱，它就会乘虚而入。这项研究不仅揭示了熬夜与乳腺癌的深层关联，更将作息规律重新定义为癌症预防和治疗中的关键因素。对于熬夜党这类高危人群而言，这一发现是重要警示；而LILRB4靶向治疗的潜力，则为这类与作息相关的癌症提供了新的治疗思路。

目前，研究团队正进一步探索如何逆转慢性昼夜节律紊乱对人体的影响，旨在为高危人群开发更有效的预防与干预方案。在这个“24小时不打烊”的时代，规律作息不再是可有可无的“养生建议”，而是对抗癌症的重要防线！

参考文献：

Olajumoke Ogunlusi et al, LILRB4 regulates circadian disruption-induced mammary tumorigenesis via non-canonical WNT signaling pathway, Oncogene(2025). DOI:10.1038/s41388-025-03597-5.

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