非小细胞肺癌患者免疫化疗时机对无进展生存期和总生存期影响的随机试验

一、背景

近期针对10种癌症类型的回顾性研究表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）在日间较早的时间点（Late Time-of-Day, ToD）输注可能疗效更高。这项首次随机对照III期试验旨在确定免疫化疗的时间点（ToD）对无驱动突变的IIIC-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效的影响。 

二、方法

符合条件的患者接受免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）或信迪利单抗（sintilimab）联合化疗，作为IIIC-IV期无驱动突变NSCLC的一线治疗。患者按1:1比例随机分配至日间较早时间点组（15:00前接受前4周期免疫化疗）或日间较晚时间点组（15:01后接受治疗）。

假设较晚时间点组的中位无进展生存期（PFS）为6个月，而较早时间点组可延长至10个月。采用双侧检验显著性水平，共需210例患者以验证PFS差异。次要终点为总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。 

三、结果

2022年9月至2024年5月期间，210例患者（中位年龄61岁；男性占90.5%；IV期占80.5%）完成随机分组，两组患者基线特征均衡。中位随访18.9个月后，较早时间点组中位PFS为13.2个月，较晚时间点组为6.5个月，疾病进展风险比（HR）为0.43。早期时间点组中位OS尚未达到，而晚期时间点组为17.8个月。较早时间点组ORR为75.2%，较晚时间点组为56.2%。无论年龄、性别、体能状态、肿瘤分期、组织学类型、PD-L1状态及免疫检查点抑制剂类型如何，较早时间点组的PFS、OS和ORR均显著改善。 

四、结论

在这项随机试验中，对于初治的IIIC-IV期NSCLC患者，较早时间点给药较晚期时间点显著改善了免疫化疗的全部三项疗效终点。本试验中PFS和OS近乎翻倍的结果提示，需进一步开展随机试验以明确时间点对免疫检查点抑制剂疗效的影响及其潜在昼夜节律机制在多种癌症类型患者中的相关性。

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