宗尔替尼：HER2突变非小细胞肺癌治疗新选择

香港综合肿瘤中心致力推动癌症防护, 治疗和康复教育。我们亦会定期为大家按不同癌症类别，整理最新药物临床研究结果，及美国FDA新药批准进度的文章。本期文章带大家看宗格替尼（Zongertinib），目前正在美国食品药品监督管理局(FDA)下以快速通道和突破性疗法认定进行审查，用于评估本研究中的适应症。

宗格替尼（Zongertinib）——一种正在研究的口服、HER2选择性、EGFR保留型酪氨酸激酶抑制剂，在晚期、经治HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中引发了持久反应并显示出鼓舞的临床疗效。

Ia/Ib期Beamion LUNG-1试验结果显示，确认的客观缓解率为71%，中位无进展生存期为12.4个月。研究人员强调了该药物可控的安全性，野生型EGFR相关毒性发生率低，且未报告与药物相关的间质性肺病，解决了既往HER2靶向药物的关键局限性。 

宗格替尼（Zongertinib）这一可能改变临床实践的批准，将提供一种高效且安全性可控的治疗选择，并且将成为首个获批用于HER2突变NSCLC患者的口服疗法和唯一酪氨酸激酶抑制剂。

研究亮点

在 Beamion LUNG-1 试验中，口服、HER2 选择性酪氨酸激酶抑制剂宗瑞替尼在既往接受过治疗的 HER2 激酶结构域突变的非小细胞肺癌患者中，确认的客观缓解率为 71%，中位无进展生存期为 12.4 个月。

宗瑞替尼显示出可控的安全性，野生型 EGFR 介导的毒性发生率较低，且无药物相关间质性肺病的报道，解决了既往 HER2 靶向药物的关键局限性。

背景

HER2 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一直迫切需要有效、耐受性佳且使用便捷的靶向治疗方案。在 NSCLC 患者中，HER2 激活突变约占 2% – 4%，这类患者总体预后往往更差，脑转移发生率也更高。

由于突变激酶结构域的结构复杂，且脱靶抑制野生型 EGFR（一种结构相关激酶）可能引发显著毒性，开发针对 HER2 突变的有效酪氨酸激酶抑制剂困难重重。尽管像fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd）这样的抗体 – 药物偶联物已展现出疗效并获得加速批准，但其伴随的骨髓抑制、间质性肺病等毒性，在 NSCLC 患者群体中不容忽视。

研究方法

Beamion LUNG-1研究是一项多中心Ia/Ib期试验，评估宗格替尼在经治的局部晚期或转移性HER2突变NSCLC患者中的疗效。基于Ia/Ib期剂量递增研究，选定每日120 mg的剂量用于所呈现的扩展患者组。

结果聚焦于三个关键的经治患者组：

1 号患者组（n = 75）纳入了既往未接受过 HER2 抗体 – 药物偶联物治疗、存在酪氨酸激酶结构域（TKD）突变的患者；5 号患者组（n = 31）纳入了既往接受过 HER2 抗体 – 药物偶联物治疗、存在 TKD 突变的患者；3 号患者组（n = 20）纳入了存在非 TKD 突变的患者。主要终点为客观缓解率，1 号和 5 号患者组通过盲态独立中心审查进行评估，3 号患者组通过研究者评估。次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率和无进展生存期。

关键结果

在1 号患者组中，宗格替尼显示出疗效，确认的总体缓解率为71%，疾病控制率为96%。缓解出现迅速，中位缓解时间为1.4个月，中位缓解持续时间为14.1个月。该患者组的中位无进展生存期为12.4个月。 

宗格替尼还显示出颅内活性证据。在1 号患者组中可评估脑转移的27例患者中，颅内总体缓解率为41%，疾病控制率为81%。 

在5号患者组中，宗格替尼在预处理更充分的人群中显示出活性，总体缓解率为48%。在22例先前接受过T-DXd治疗的患者中，总体缓解率为41%。 

这一发现表明，宗格替尼可能对已对HER2导向的抗体-药物偶联物产生耐药的患者有效，这可能是由于耐药机制不重叠。该组别的中位缓解持续时间为5.3个月，中位无进展生存期为6.8个月。 

在3号患者组中，宗格替尼显示出活性，总体缓解率为30%，疾病控制率为65%。在17例已知激活型非TKD突变患者中，总体缓解率为35%。这是报道的非TKD HER2突变NSCLC人群中最大的酪氨酸激酶抑制剂数据集。在分析时，该患者组的缓解持续时间和无进展生存期尚未成熟。 

安全性

每日120 mg剂量的宗格替尼的安全性也被报告为可控且在所有患者组中一致。大多数药物相关不良事件为1级或2级。3级或更高不良事件的发生率在1号患者组中为17%，在3号患者组中为25%，在5号患者组中为3%。野生型EGFR介导的毒性据报告极少，严重皮疹或腹泻的发生率低。值得注意的是，所有组别中均未报告与药物相关的间质性肺病病例。 

▶ 特殊毒性

野生型EGFR介导的毒性最小，严重皮疹或腹泻发生率低。值得注意的是，在任何队列中均未报告药物相关间质性肺病。

▶ 严重不良事件

3级或以上不良事件发生率：

队列1：17%

队列3：25%

队列5：3%

▶ 总体安全性

宗尔替尼在120mg每日一次的剂量下，安全性可管理且在所有队列中一致。大多数药物相关不良事件为1级或2级。

宗尔替尼目前正在美国食品药品监督管理局(FDA)下以快速通道和突破性疗法认定进行审查，用于评估本研究中的适应症。一项随机III期试验Beamion LUNG-2目前正在招募患者，以比较宗尔替尼与标准一线化疗免疫联合治疗在晚期HER2突变NSCLC一线治疗中的疗效。

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