铽-161在前列腺癌放射配体疗法中的应用：早期临床证据及对晚期前列腺癌患者潜的治疗新路向
对于正在与转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）**抗争的男性患者而言——这是一种已扩散、不再对常规雄激素抑制治疗有效的晚期激素抵抗性疾病，放射配体疗法已彻底改变了整个治疗格局。然而，随着已获批准药物的临床应用趋于成熟，一个根本性的科学问题愈发迫切且无法回避：我们所递送的辐射类型是否正确？我们是否以足够的精准度递送辐射，不仅能消灭可见的肿瘤病灶，更能歼灭最微小、最难以察觉的癌细胞集群，以杜绝这些微转移灶最终种下疾病复发的祸根？
答案，正从临床前研究，乃至现在首个人体临床试验的数据中缓缓浮现——它或许就藏在一种名为**铽-161（Terbium-161，下称Tb-161）**的放射性核素之中。这是第四代放射配体疗法药物，在科学上极具意义、在临床上潜在占有优势——其特性恰好介于当前已获批准的标准治疗与更强效但具相当挑战性的第三代α射线方法之间。理解Tb-161在放射配体疗法不断演进的格局中所处的位置——以及2025年7月2日发表于《刺针肿瘤学》的VIOLET 第一及第二期临床证据揭示Tb-161的治疗成效。
***备注：目前Tb-161相关放射配体疗法在中国香港刚刚上市，逐渐开始临床应用，而在中国内地暂未正式常规临床使用，仅处于临床试验与前沿探索阶段。
1. 放射配体疗法的四个世代：一段科学征程
要充分认识Tb-161作为治疗选择的重要意义，有必要追溯放射配体疗法历经四个具有里程碑意义发展世代的科学脉络。
第一代放射配体疗法涵盖了肿瘤学中最早使用的放射性标记化合物——以碘-131治疗甲状腺癌为最典型的例子，以及其他早期非靶向放射性药物。这些治疗方案靶向性普遍不足，依赖的是基础性的组织摄取机制，而非精准的分子靶向，并伴随着相当程度的脱靶辐射暴露。它们确立了系统性使用放射性药物治疗癌症的概念验证，但缺乏广泛肿瘤学应用所需的精准度。
第二代放射配体疗法随着以**镥-177（¹⁷⁷Lu）**标记的PSMA靶向药物的开发而到来——这是一种纯β射线发射体。β粒子是由衰变原子核中射出的电子；它们在软组织中的射程约为1至2毫米，沿途沉积能量，造成足以杀死周围癌细胞的DNA损伤。Lu-177 PSMA疗法——尤其是[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，于2022年获FDA批准——代表着一项里程碑式的进步。VISION试验证明了其显著的总体生存获益，TheraP试验则在直接随机比较中证明了其优于卡巴他赛（Cabazitaxel）化疗。
第三代放射配体疗法以**锕-225（²²⁵Ac）**标记的PSMA药物姿态登场——这类α射线放射配体代表着辐射能量和生物杀伤性能的急剧跃升。α粒子在本质上有别于β辐射：它们是携带巨大动能的大型重粒子，在极短的射程内——仅50至80微米，沉积其绝大部分能量。这种高度集中的能量沉积造成灾难性、复杂的DNA双链断裂，癌细胞根本无力修复。锕-225在理论上的抗肿瘤性能远超Lu-177。临床病例系列和早期试验已展示出显著的治疗反应，甚至在部分曾接受Lu-177疗法后出现进展的患者中亦然。
然而，其毒性谱相当具有挑战性——尤其是唾液腺毒性，可能严重且有时不可逆，反映了高能α辐射抵达同样低水平表达PSMA的正常组织时所造成的附带损伤。
第四代放射配体疗法——正是Tb-161以其科学上引人注目且潜在高度有价值的面貌登场之处——占据着第二代已确立的β射线发射体与强效但要求苛刻的第三代α射线发射体之间，独特且潜在极具临床价值的中间地带。
2. Tb-161：完善过去未能填补的治疗需求
Tb-161是一种物理半衰期为6.89天的放射性核素——与Lu-177的6.64天几乎完全相同，意味着同样实用的临床给药计划和治疗后监测窗口均可适用。其化学性质与Lu-177足够相似，可以用几乎完全相同的放射性标记化学方法，标记至同样的PSMA靶向配体——PSMA-I&T及PSMA-617。
关键的生物学差异在于其发射谱。与Lu-177相似，Tb-161发射β辐射——提供同样毫米级的细胞杀伤覆盖，这一特性已在Lu-177 PSMA疗法中证明对治疗已确立的转移灶有效。但Tb-161还能额外发射丰富的俄歇电子（Auger Electrons）及内转换电子，而锕-225的α射线在亚细胞精准性上则无法相提并论。
蒙特卡洛物理模拟及临床前比较研究已确认，无论放射配体在癌细胞上或细胞内的分布情况如何，TB-161向单个肿瘤细胞核和小细胞集群递送的辐射剂量均显著高于Lu-177。而由于俄歇电子的射程如此之短——亚细胞级别——额外的辐射能量不会对远处正常组织造成有意义的影响。俄歇电子组分带来的预期毒性增加微乎其微；对小肿瘤病灶的疗效提升则或许相当可观。
这使TB-161占据了一个独特且颇具吸引力的临床空间：通过其俄歇电子组分，对微转移性疾病的生物学性能强于Lu-177，同时全身毒性远低于锕-225，严重限制了其广泛临床应用。对于大多数转移性前列腺癌患者——尤其是混合体积疾病患者、疾病进程较早期的患者，以及可能无法耐受α疗法要求的患者——Tb-161或许代表着最优的辐射质量，以及最均衡的治疗指数。
3. VIOLET试验：第一波临床研究数据迎来新希望
这一理论框架在VIOLET试验中迎来了首次临床研究——这是一项研究者发起的、在澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心开展的单中心、单臂、I/II期剂量递增及扩展研究，于2022年10月至2024年2月间，共招募了30名进展性转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者。所有患者此前均已接受过雄激素受主渠道抑制剂治疗；67%曾接受多西他赛化疗。这些患者代表了一个接受过大量前期治疗、治疗选择确实有限的人群。试验测试了三个放射活度剂量水平：4.4 GBq、5.5 GBq及7.4 GBq，每六周给药一次，最多进行六个周期。
安全性结果高度令人放心，在任何剂量水平均未观察到剂量限制性毒性。最常见的治疗相关不良事件以轻度1级为主：口干（70%）、贫血（53%）及疲劳（40%）。3级不良事件仅限于一名患者出现疼痛（3%）及一名患者出现淋巴细胞减少（3%）。无4级不良事件，无治疗相关死亡，无剂量降低，亦无因毒性导致的治疗终止。II期临床研究推荐的最高给药剂量设定为7.4 GBq，与标准Lu-177 PSMA给药剂量一致。各器官吸收剂量均在Lu-177 PSMA疗法所报告的范围之内，确认了额外的俄歇电子发射并未转化为额外的正常组织毒性。前列腺特异性抗原（PSA）降低50%或以上；在40%的患者中观察到PSA降低90%或以上。对于接受过大量前期治疗的人群而言，这是一个引人注目的结果。在按RECIST标准具有可测量软组织疾病的患者中，50%达到部分影像学缓解。中位影像学无进展生存期为11.1个月，中位PSA无进展生存期为9.0个月，中位随访时间为11.9个月。
4. Tb-161作为早期转移性去势抵抗性前列腺癌的愿景
Tb-161最令人振奋、最具临床变革意义的长期角色，或许不在于接受过最大量前期治疗的人群——而在于转移性去势抵抗性前列腺癌的最早期阶段。这一前瞻性愿景植根于一个基本放射生物学原理：俄歇电子在肿瘤负荷最小时，其相对生物学优势恰恰最为显著。在早期mCRPC中——患者可能病灶体积小、在PSMA-PET成像上仅有有限数量的可检测病灶，Tb-161俄歇电子额外的辐射能量对小肿瘤病灶的疗效提升则最具临床意义。
此外，VIOLET试验所展示的安全性特征——无剂量限制性毒性，耐受性特征与已确立的Lu-177经验高度相近——表明Tb-161可在治疗序列中更早引入，用于前期治疗较少、更有可能耐受并从完整放射配体疗法周期中充分获益的患者。与锕-225相比，Tb-161的良好耐受性在此情境下尤为关键：早期mCRPC患者通常预期生存期更长，累积毒性暴露的时间跨度更大，令Tb-161在作为一种高度活跃但毒性与Lu-177相约的前列腺癌放射配体治疗，将会是可以良好管理的药物崭新治疗方案。
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