一线靶化联合、后线双靶阻ESMO GI公布KRAS G12D胰腺癌分层治疗早期证据

2026欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI Congress 2026，德国慕尼黑7.1–7.4）官方日报 Daily Reporter 发布两项早期临床研究数据，聚焦 KRAS G12D 突变转移性胰腺导管腺癌（mPDAC），分别评估选择性KRAS G12D抑制剂 Zoldonrasib 联合标准化疗一线使用、Zoldonrasib联合泛RAS抑制剂 Daraxonrasib 后线使用的抗肿瘤活性与安全性。

本届慕尼黑ESMO GI大会公布两项小样本早期临床数据，进一步佐证该靶向治疗路径具备临床潜力。

*** Zoldonrasib、Daraxonrasib 两款药物目前尚未获得美国FDA上市批准，中国大陆、中国香港地区亦无上市资质。针对该两款药物的审批进展，本平台将持续追踪并发布更新内容。

一、疾病背景与临床未满足需求

转移性胰腺导管腺癌整体治疗形势严峻，目前尚无获批靶向治疗药物，患者5年生存率仅约3%（《欧洲癌症杂志》2024；198:113471）。约90%胰腺导管腺癌存在KRAS突变，其中KRAS G12D是最常见突变亚型，占全部突变病例近40%（《癌症发现》2022；12:924–937）。针对KRAS突变的靶向药物研发，有望推动胰腺癌治疗模式发生变革。

本次大会报道两款在研口服 RAS 抑制剂：

1. Zoldonrasib（RMC-9805）：选择性共价KRAS (ON) G12D抑制剂；

2. Daraxonrasib：广谱RAS (ON) 三元复合物抑制剂，其二线单药III期 RASolute 302研究已证实对比化疗可显著改善转移性胰腺癌患者OS与PFS。

二、I/II 期研究：（摘要 340O）

初治转移性胰腺癌，Zoldonrasib 联合标准化疗

该研究共纳入81例未接受转移灶系统治疗的转移性胰腺导管腺癌患者，给药方案为口服 KRAS (ON) G12D 选择性抑制剂 Zoldonrasib，联合改良 FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（GnP）化疗。

疗效数据

Zoldonrasib 联合 mFOLFIRINOX 组客观缓解率82%，疾病控制率96%；Zoldonrasib 联合 GnP 组客观缓解率61%，疾病控制率 90%。

两组全部可评估患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）中 KRAS G12D 变异等位基因丰度下降幅度均≥50%；Zoldonrasib+mFOLFIRINOX 组 ctDNA 完全清除率 47%，Zoldonrasib+GnP 组 ctDNA 完全清除率 71%。

来自西班牙巴塞罗那临床医院的 Teresa Macarulla Mercade 博士表示：“该联合方案客观缓解率显著可观，mFOLFIRINOX、GnP 单药化疗客观缓解率仅分别为32%、23%（《BMC 癌症》2021；21:853）。该联合方案安全性与化疗已知不良反应特征一致，未出现新增靶向药物相关毒性。”

安全性数据

Zoldonrasib 联合 mFOLFIRINOX 方案最常见治疗相关不良反应：腹泻78%、恶心61%、乏力51%；≥3级治疗相关不良反应发生率61%，无5级致死性不良反应。

Zoldonrasib 联合 GnP 方案最常见治疗相关不良反应：乏力80%、恶心70%、中性粒细胞减少55%；≥3级治疗相关不良反应发生率80%，无5级致死性不良反应。

三、I 期研究：（摘要 341O）

经治转移性胰腺癌，Zoldonrasib 联合 Daraxonrasib 双靶向治疗

本研究采用双靶向联合策略，将 Zoldonrasib 与口服泛 RAS (ON) 三元复合物抑制剂 Daraxonrasib 联用，入组60例既往接受≥1线系统治疗的 KRAS G12D 突变转移性胰腺导管腺癌患者。

此前 III 期 RASolute 302 研究（《新英格兰医学杂志》2026年5 月）共纳入500例后线转移性胰腺癌患者，其中 92% 携带 RAS G12D 突变，研究证实 Daraxonrasib 单药对比化疗可显著延长患者总生存期与无进展生存期。

分层疗效数据

▶ 既往接受 2 线系统治疗人群（n=30）：客观缓解率 50%，疾病控制率 97%；6 个月无进展生存率 71%，6 个月总生存率 89%。

▶ 既往接受≥3 线系统治疗人群（n=30）：客观缓解率 47%，疾病控制率 90%；6 个月无进展生存率 59%，6 个月总生存率 82%。

详细见图表：

安全性数据

全组最常见治疗相关不良反应：皮疹90%、腹泻63%、恶心57%、口腔黏膜炎53%；整体≥3级治疗相关不良反应发生率35%，皮疹（12%）、贫血（10%）为高发重度不良反应。研究观察到1例5级治疗相关不良反应，为肠穿孔。

Macarulla Mercade 博士对此解读：“采用双靶向联合方案的初衷是减少多线治疗患者的肿瘤耐药问题。即便针对多线治疗失败的难治患者，该组合仍展现出较强抗肿瘤活性。”

四、研究者整体观点

研究者对 Zoldonrasib 的临床研发持审慎乐观态度，表示，现有研究结果仍需更大样本量、随机对照设计的临床试验加以验证，目前针对初治 RAS G12D 突变转移性胰腺导管腺癌的III期 RASolute 305 研究（NCT07621718）正在开展。

从生物学机制层面分析，一线使用等位基因特异性 G12D 抑制剂、后线序贯泛 RAS 抑制剂阻断继发突变，是具备合理性的分层治疗思路；后续临床也将探索一线同步联用两种 RAS 抑制剂是否可进一步提升疗效。

结语

综合本次ESMO GI 2026两项早期临床研究，Zoldonrasib分层联合方案为 KRAS G12D 突变胰腺癌带来新的研发思路。我们将持续跟进后续成熟循证结果，同步国际权威肿瘤会议与期刊的最新临床数据。

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