阿尔茨海默病治疗新进展：解析Tau聚集抑制剂HMTM临床试验结果

阿尔茨海默病一直是神经退行性疾病领域治疗难点，Tau蛋白聚集是该病重要的病理特征。

近期一项Ⅲ期临床试验公布了Hydromethylthionine mesylate（HMTM）甲磺酸氢甲硫堇的研究数据，探索这款Tau聚集抑制剂对于早期阿尔茨海默病人群的疗效，本次试验结果也带来了值得深思的发现。

一、研究概况

这项Ⅲ期临床试验纳入两类受试者：轻度认知功能障碍（MCI）以及轻中度阿尔茨海默病痴呆患者。

试验一共设置三组：

▶ 高剂量组：每日16mg甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）

▶ 低剂量组：每日8mg 甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）

▶ 对照组：氯化甲硫堇（MTC）4mg，每周2次

因为服用HMTM会改变尿液颜色，对照组使用氯化甲硫堇，让两组人员尿液变化一致，以此隐藏受试者的分组情况。整个随访周期最长达到104周。

二、试验观察到的阳性结果

经过52周随访，研究人员检测相关生物标志物以及脑部影像后，观察到多项积极信号：

①.神经损伤标志物下降：全试验人群血液当中神经丝轻链蛋白（NfL）水平进展显著下降，该指标上升代表神经元出现损伤，结果提示神经变性进程有所放缓。

②.脑灰质萎缩减缓：在52周与104周两个时间节点，脑部核磁共振结果显示，接受HMTM治疗的患者大脑灰质萎缩速度得到减缓。

③.早期人群Tau病理改善：在轻度认知障碍亚组当中，血液磷酸化Tau217（pTau217）的进展出现下降，该蛋白是阿尔茨海默病关键病理标志物。

三、未达预期的主要临床终点

尽管生物标志物与脑部影像层面观察到获益，本次Ⅲ期试验主要认知功能终点并未达到统计学差异。

研究人员分析原因发现，对照组受试者也出现了一定程度的认知症状改善，导致高、低剂量HMTM组和对照组之间，无法区分出显著疗效差距。

四、研究带来的启示

本次Ⅲ期临床试验给阿尔茨海默病新药研发提供了一条重要提示：

药物带来的生物标志物获益、脑部结构改善，并不一定能够直接转化为患者认知功能的实际获益。

靶向Tau蛋白通路的药物研发仍然存在挑战，后续还需要更多研究，探索如何将病理层面的改善转化成患者可感知的临床获益。

结语

目前甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）仍处于临床试验阶段，尚未在全球任何地区获批用于阿尔茨海默病治疗。阿尔茨海默病早期干预依旧是现阶段管理的重点方向，相关靶向新药的后续研究进展值得持续关注。

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